はじめに
低比重リポ蛋白コレステロール（Low-Density Lipoprotein Cholesterol, LDL-C）は、心血管リスクの評価および脂質低下療法の選択に広く用いられる重要なバイオマーカーである。Martin-Hopkins式は、標準的な脂質検査結果からLDL-Cを推定する方法として広く検証され、臨床導入も進んでおり、従来のFriedewald式を上回る精度を示してきた。しかし、有用である一方で、Martin-Hopkins法は複雑であるため、日常診療での普及に制約が生じる可能性がある。本研究では、multivariate adaptive regression splines（MARS）を活用して、機械学習ベースの簡略化LDL-C推定式を開発し、Friedewald式、Sampson式、Modified Sampson式、ならびに原法であるMartin-Hopkins式と比較してその性能を検証することを目的とした。
背景
LDL-Cの正確な測定は、LDL-C高値が動脈硬化性心血管疾患（Atherosclerotic Cardiovascular Disease, ASCVD）における主要な修正可能危険因子であることから不可欠である。超遠心法または他の前処理法による直接測定は依然としてゴールドスタンダードであるが、これらの方法は高コストであり、すべての臨床検査室で日常的に利用できるわけではない。そのため、LDL-Cは総コレステロール、高比重リポ蛋白コレステロール（High-Density Lipoprotein Cholesterol, HDL-C）、トリグリセリド、その他の脂質項目を用いた式によって推定されることが多い。Friedewald式は数十年にわたり標準的に用いられてきたが、トリグリセリド高値例やLDL-C低値例では精度が低下する。Martin-Hopkins式は、トリグリセリドに対する調整係数を用いることでこの課題を改善し、より個別化されたLDL-C推定を可能にしたが、計算はより複雑である。
研究デザインと方法
本研究では、成人および小児の双方を代表する横断的脂質プロファイルを収載したVery Large Database of Lipids（VLDL）のデータを用いた。脂質測定は、2015年10月から2019年6月にかけてVertical Auto Profile（VAP）超遠心法により実施された。完全な脂質パネルを有する患者は、モデル構築に用いる学習用データセット（300万人超）と、内部検証に用いるテストデータセット（160万人超）に無作為に割り付けられた。さらに外部検証として、広範なLDL-C濃度を含むMayo Clinicの検査データセット、およびPCSK9阻害薬evolocumabで治療され、極めて低いLDL-C値を示す患者を含むFOURIER臨床試験のデータセットを用いた。
5種類の式によるLDL-C推定値を比較した。すなわち、Friedewald（LDL-C-F）、Sampson（LDL-C-S）、Modified Sampson（LDL-C-MS）、Martin-Hopkins（LDL-C-MH）、および新たに開発した機械学習ベースのMARS式（LDL-C-MH-MARS）である。評価項目は、中央値バイアス、四分位範囲、二乗平均平方根誤差（root mean square error, RMSE）、ならびにガイドラインに基づくLDL-Cカテゴリー間の分類一致率などの精度指標とした。
結果
データセットには約500万人の患者が含まれ、平均年齢は56歳、性別分布は概ね均衡していた。LDL-C-MH-MARSモデルは卓越した精度を示し、中央値バイアスは-0.1 mg/dL、四分位範囲も非常に狭く（-2.1～1.8 mg/dL）、原法であるMartin-Hopkins式の成績に極めて近かった。新しい機械学習モデルと原法との差は最小限であり（中央値差-0.5 mg/dL）、両者の同等性が裏付けられた。
RMSEはMARS式および原法のMartin-Hopkins式で最も良好であり、それぞれ4.7 mg/dL、4.9 mg/dLであった。これらはSampson式（5.8 mg/dL）、Modified Sampson式（6.0 mg/dL）、Friedewald式（7.2 mg/dL）を上回った。臨床カテゴリーの一致率はLDL-C-MH-MARSが最も高く89.7%、次いでLDL-C-MHが89.6%であり、他の式ではこれより低かった。
臨床的に重要な利点は、トリグリセリド200～399 mg/dLかつLDL-C 70 mg/dL未満の患者で認められた。この集団では、過小評価率はLDL-C-MH-MARSで最も低く（16%）、LDL-C-MHでも17%であったのに対し、Friedewald式では60%であった。外部検証でもこれらの傾向が確認され、evolocumab投与下でLDL-Cが非常に低い集団でも同様であった。
考察
新たに開発されたLDL-C-MH-MARS式は、精度と使いやすさのバランスに優れ、これまで複雑であったMartin-Hopkinsの係数群を、機械学習により単一で簡潔な式へ統合している。ゴールドスタンダード法と同等の性能を達成しつつ計算を簡略化できるため、本モデルは臨床での採用率向上や検査報告システムへの統合を後押しする可能性がある。
また本研究は、日常臨床データから導出される生化学的推定値を洗練・最適化するうえで、機械学習技術が有用であることを示しており、多様な患者背景に適応可能な個別化医療への移行を後押しするものである。
臨床的意義
正確なLDL-C推定は、心血管リスクが高い患者を同定し、特に脂質プロファイルが非典型的な症例やトリグリセリド高値症例において適切な治療判断を行ううえで不可欠である。LDL-C-MH-MARSモデルは、より煩雑な手法の信頼性の高い代替となり得て、迅速かつ正確なLDL-C報告を可能にし、適時の介入を支援する。
この式を検査情報システムや計算ツールに組み込むことで、追加検査の負担やコストを伴わずに、臨床現場でより広く活用できるようになる可能性がある。
限界と今後の展望
本モデルは極めて大規模かつ多様な集団で検証されたが、実運用での導入研究を通じて、さまざまな検査環境における運用上の影響と使いやすさを評価する必要がある。今後の研究では、小児サブグループ、異なる民族集団、ならびに新規脂質低下療法への適用可能性についても検討が求められる。
結論
本研究は、機械学習を用いて、原法であるMartin-Hopkins式と同等の精度を示す簡略化LDL-C推定式の開発と外部検証に成功した。この進歩により、より利用しやすく、かつ信頼性の高い脂質測定ツールを提供することで、日常的な心血管リスク層別化と臨床意思決定の向上が期待される。
