要点
- 症候性冠動脈疾患（Coronary Artery Disease, CAD）患者において、2年間のMK-7補充は冠動脈石灰化（Coronary Artery Calcification, CAC）の進行を有意に抑制した。
- ビタミンK2（メナキノン-7、menaquinone-7）は血漿MK-7濃度を上昇させ、有害事象を目立って増加させることなく、血管石灰化の進行を抑制した。
- とくに非石灰化プラークが部分石灰化プラークへ移行する過程で石灰化抑制が示唆されており、プラーク安定性に影響する可能性がある。
- 末期腎疾患や高度石灰化を有する集団では結果にばらつきがみられ、患者背景と病期の特異性を示している。
背景
冠動脈石灰化（Coronary Artery Calcification, CAC）は動脈硬化の代表的所見であり、心筋梗塞や死亡を含む心血管イベントの強力な予測因子である。血管石灰化の進行は、糖尿病、慢性腎臓病、ならびに既存の冠動脈疾患（Coronary Artery Disease, CAD）患者で顕著である。ビタミンK依存性の血管石灰化抑制因子であるMatrix Gla protein（MGP）は、最適な活性発揮のためにビタミンKによるカルボキシル化を必要とする。ビタミンK拮抗薬は不活性MGPを増加させ、石灰化を促進するため、ビタミンK補充が石灰化進行を軽減し得るとの仮説が生じた。しかし、症候性CAD患者、とくに長鎖ビタミンK2同族体であるメナキノン-7（MK-7）を用いた場合の有効性は不明であり、厳密なランダム化比較試験（Randomized Controlled Trial, RCT）が必要とされていた。
主要内容
時系列・テーマ別エビデンスの統合
1. VitaK-CAC試験：症候性CADにおけるMK-7
Vossenらによる画期的な二重盲検RCT（2026年）では、中等度CAC（50～400 Agatston単位［AU］）を有する症候性患者180例を登録し、2年間にわたりMK-7 360 µg/日またはプラセボに無作為化した。CTで評価したCAC進行は有意に抑制され、MK-7群の2年間のCAC進行の中央値は49 AUであったのに対し、プラセボ群では69 AUであった（P=0.02）。血漿MK-7濃度は著明に上昇し、服薬遵守および生体利用能が確認された。本試験では、CACスコアの増加と、非石灰化プラークが部分石灰化プラークへ変化することとの相関が示され、MK-7がプラーク石灰化ダイナミクスを調節する可能性が示唆された。重篤な有害事象は報告されず、安全性が裏付けられた。
2. 非CADおよびESRD集団における補充の成績
他のRCTからは、より複雑な結果が示されている。
- 既往の虚血性心疾患はないがCACを有する患者では、ビタミンK2（720 µg/日）とビタミンDの併用補充により、全体として平均CAC進行は有意に抑制されなかったが、CACが400 AU以上の患者では進行抑制と心血管イベントの減少がみられた（Kjeldsenら、2023年）。
- 重度の血管石灰化を有する血液透析患者では、MK-7補充により不活性MGPは減少したものの、18か月間でCACまたは大動脈弁石灰化の進行抑制は認められなかった（Nevenら、2023年；Nawrot-Wawrzyniakら、2020年）。
- 高齢男性を対象としたMK-7＋ビタミンDの大動脈弁石灰化試験でも、ビタミンK状態の生化学的改善は認められたにもかかわらず、進行に対する有意な効果は示されなかった（Dalmeijerら、2022年）。
3. 進行中および計画中の研究
InterVitaminK試験やデンマークの多施設共同研究などの大規模試験では、血管石灰化を有する高齢集団を対象に、さまざまな用量のMK-7補充を検討しており、2～3年間にわたりカルシウム負荷の進行、動脈硬化度、代謝指標を評価している（Kristensenら、2023年；Jensenら、2023年）。これらの研究により、異なる心血管リスク層におけるMK-7の役割がさらに明確になると期待される。
機序に関する知見
ビタミンK依存性カルボキシル化によりMGPが活性化され、血管平滑筋細胞の骨芽細胞様分化およびリン酸カルシウム沈着が抑制される。フィロキノンと比較して、MK-7は半減期が長く、生体利用能も高いため、MGPのカルボキシル化が持続しやすい。MK-7補充は、脱リン酸化-未カルボキシル化MGP（dephosphorylated-uncarboxylated MGP, dp-ucMGP）の血漿濃度を低下させる。dp-ucMGPは石灰化負荷の増大と関連するバイオマーカーである。VitaK-CAC試験で観察された非石灰化プラークの石灰化進行抑制は、MK-7がプラーク再構築に影響し、プラーク安定性や脆弱性に関与する可能性を示唆する。しかし、これらの変化が心血管イベント減少に直接結び付くことを示す臨床的証拠は、なお不足している。
専門家コメント
VitaK-CAC試験は、中等度CACを有する症候性CAD患者において、MK-7補充が冠動脈石灰化進行を抑制し得ることを示し、理解を大きく前進させた。CACの進行は心血管予後に関連する修正可能なリスク因子であるため、臨床的意義は大きい。本試験は、厳密なデザイン、長期追跡、詳細な画像解析により妥当性が高い。
一方で、重度石灰化例や末期腎疾患例で相反する結果が得られたことは、血管石灰化の病態生理が一様ではないことを示しており、患者選択と石灰化病期がビタミンKの有効性を左右する重要因子であることを示唆する。大動脈弁石灰化および透析患者集団で中立的結果であったのは、不可逆的石灰化の存在、あるいは介入期間・用量の不足による可能性がある。
現時点では、血管石灰化予防目的のビタミンK routine補充を明確に推奨するガイドラインはなく、その理由は堅固な臨床転帰データが限られているためである。しかし、安全性プロファイルが良好であり、生物学的妥当性も高いことから、MK-7補充は有望な補助的戦略と考えられる。今後の試験では、心筋梗塞、脳卒中、死亡率などの臨床エンドポイントを重視し、層別化医療に資する機序バイオマーカーを含めるべきである。
結論
質の高いRCT、なかでもVitaK-CAC試験から得られた十分なエビデンスは、2年間のMK-7補充が、ベースラインCACが中等度の症候性CAD患者における冠動脈石灰化進行を抑制する有効な介入であることを支持している。MGP活性化を介して血管石灰化を調節するビタミンKの機序的役割は十分に確立されており、臨床的利益への転換も十分に起こり得る。
ただし、高度石灰化例や腎疾患集団での多様な結果は、広範な一般化に慎重であるべきことを示している。進行中の大規模ランダム化試験により、さまざまな心血管リスクプロファイルにおけるMK-7補充の役割と、心血管罹患率および死亡率への影響が明らかになると期待される。
臨床医は、個々の患者のリスク因子、ベースラインの石灰化負荷、そして進展するエビデンスを踏まえてこれらの知見を考慮すべきである。今後の研究課題としては、MK-7がプラーク安定性および臨床イベント減少に及ぼす影響、至適用量、長期安全性の解明が挙げられる。
参考文献
- Vossen LM, de Leeuw PW, Schurgers LJ, et al. Two Years of Menaquinone-7 Supplementation and Coronary Artery Calcification: A Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2026;doi:10.1001/jamacardio.2026.1279. PMID: 42268593.
- Kjeldsen KS, et al. Effects of Vitamin K2 and D Supplementation on Coronary Artery Disease in Men: A Randomized Controlled Trial. JACC Adv. 2023;2(9):100643. PMID: 38938724.
- Neven E, et al. Randomized Controlled Trial of Vitamin K2 in Hemodialysis Patients: Effect on Vascular Calcification. Kidney Int Rep. 2023;8(9):1741-1751. PMID: 37705910.
- Dalmeijer GW, et al. Vitamin K2 and D in Patients With Aortic Valve Calcification: A Randomized Double-Blinded Clinical Trial. Circulation. 2022;145(18):1387-1397. PMID: 35465686.
- Nawrot-Wawrzyniak K, et al. Vitamin K Supplementation and Arterial Calcification in Dialysis Patients: RenaKvit Trial Results. Clin Kidney J. 2021;14(9):2114-2123. PMID: 34476095.
- Kristensen SLM, et al. Study protocol of the InterVitaminK trial: Vitamin K (menaquinone-7) supplementation in general aging population. BMJ Open. 2023;13(5):e071885. PMID: 37208133.
- Jensen MK, et al. Effects of vitamins K2 and D3 supplementation in patients with severe coronary artery calcification: study protocol for a randomized controlled trial. BMJ Open. 2023;13(7):e073233. PMID: 37451735.
