English
Title: Determining the Physiological Threshold for Angina (ORBITA-FIRE): A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study
Background: In stable coronary artery disease, percutaneous coronary intervention, or PCI, is mainly performed to relieve symptoms such as chest pain and shortness of breath. Clinicians commonly use physiologic indices such as fractional flow reserve, or FFR, and nonhyperemic pressure ratios such as resting full-cycle ratio, or RFR, to decide whether a coronary narrowing is likely to cause ischemia and whether revascularization may help. However, these values have been validated against ischemia on testing, not against the actual onset of angina in a given patient. As a result, the true physiological threshold at which a patient develops angina has remained uncertain.
Methods: ORBITA-FIRE, short for Finding the Invasive Threshold for Symptom Relief in Exertional Angina, was a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study involving patients with stable angina and single-vessel coronary artery disease. After image-guided PCI, the investigators progressively inflated an in-stent balloon until the patient reported angina at rest. This threshold was then checked against sham, or placebo, inflation to confirm that symptoms were truly linked to coronary physiology rather than expectation or procedure-related sensation. At the moment symptoms began, the corresponding FFR and RFR values were recorded. The same approach was then repeated during low- and high-intensity exercise to determine whether the angina threshold changed as cardiac workload increased.
Results: Sixty-five patients were enrolled. The mean age was 63.9 years, and 74% were men. Hypertension was present in 69%, diabetes in 23%, and 91% had Canadian Cardiovascular Society class II to III angina, indicating limiting symptoms with ordinary activity. Before PCI, the median FFR was 0.59 and the median RFR was 0.61, both clearly abnormal by standard clinical thresholds. Yet the thresholds at which angina actually appeared were much lower. At rest, the median FFRangina was 0.29, rising to 0.38 during low-intensity exercise and 0.45 during high-intensity exercise. The median RFRangina followed the same pattern, increasing from 0.22 at rest to 0.26 and then 0.32 with increasing exercise intensity.
These angina thresholds were significantly below the conventional cut points used in clinical practice. In other words, a coronary lesion could be physiologically abnormal by standard ischemia criteria but still not trigger angina until the pressure index fell much further. Lower angina thresholds were associated with better reproducibility of symptoms across resting and exercise conditions. Patients whose angina occurred at lower FFRangina or RFRangina values tended to have a more consistent symptom pattern, suggesting a stronger and more stable link between physiology and perceived chest pain. In addition, lower thresholds across all conditions predicted a higher baseline angina burden and greater symptom improvement after PCI, indicating that patients with more easily reproducible, physiology-linked angina may be those most likely to benefit symptomatically from revascularization.
Conclusions: The physiological thresholds for angina, termed FFRangina and RFRangina, are not fixed universal numbers. They are highly individualized and shift with cardiac workload. Importantly, they are consistently lower than the standard ischemia-based thresholds traditionally used to guide revascularization decisions. This study suggests that future PCI decision-making may be improved by integrating patient-specific symptom physiology, rather than relying only on generic ischemia cutoffs. A more personalized approach could help identify which patients are most likely to experience meaningful relief of angina after PCI.
Clinical interpretation: The findings help explain why some patients with abnormal FFR or RFR values feel little or no chest pain, while others with similar test results are highly symptomatic. Angina is not determined solely by a single pressure number. It reflects the interaction between coronary anatomy, myocardial oxygen demand, exercise level, autonomic tone, microvascular function, pain perception, and individual symptom tolerance. In practice, this means that test results should be interpreted alongside the patient’s actual symptom pattern, activity level, and goals of care. The study does not replace existing ischemia thresholds, but it adds an important patient-centered layer that may help refine revascularization decisions in stable coronary artery disease.
Citation: Ahmed-Jushuf F, Foley MJ, Chotai S, Rajkumar CA, Wang D, Simader FA, Macierzanka K, Chiew K, Misra S, Williams R, Konstantinou K, Din JN, Mohdnazri SR, O’Kane PD, Haworth P, Nijjer SS, Seligman H, Keeble TR, Davies JR, Clesham G, Hinton J, Spratt JC, Dungu JN, Knight D, Kotecha T, Harrell FE, Howard JP, Francis DP, Shun-Shin MJ, Al-Lamee RK. Determining the Physiological Threshold for Angina (ORBITA-FIRE): A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study. Circulation. 2026-05-08;153(23):1795-1812. PMID: 42100816.
中文
标题：确定心绞痛的生理阈值（ORBITA-FIRE）：一项双盲、随机、安慰剂对照研究
背景：在稳定性冠状动脉疾病中，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的主要目标通常是缓解症状，例如胸痛和活动后气促。临床上常使用血流储备分数（FFR）和非充血状态压力比，如静息全周期比（RFR），来判断冠状动脉狭窄是否可能导致心肌缺血，以及是否值得进行血运重建。然而，这些指标虽然与缺血相关，却从未真正按照“心绞痛发作”这一临床终点进行验证。因此，患者在何种生理水平上真正出现心绞痛，长期以来并不明确。
方法：ORBITA-FIRE，全称为“寻找运动性心绞痛症状缓解的侵入性阈值”，是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究，纳入了稳定型心绞痛且仅有单支血管冠脉病变的患者。研究者在影像引导下完成PCI后，在支架内球囊逐步充盈，直到患者在静息状态下出现心绞痛。随后，研究团队用安慰剂式充盈进行验证，以确认症状确实与冠脉生理改变有关，而非来自期待效应或操作本身的不适。在症状出现的瞬间，记录相应的FFR和RFR值。之后，在低强度和高强度运动条件下重复同样流程，以观察随着心脏负荷增加，心绞痛阈值是否发生变化。
结果：共纳入65例患者，平均年龄63.9岁，男性占74%。69%有高血压，23%有糖尿病，91%为加拿大心血管病学会心绞痛分级II至III级，提示日常活动即可诱发明显症状。PCI前，中位FFR为0.59，中位RFR为0.61，均低于临床常用正常阈值，提示存在显著生理异常。但真正出现心绞痛时的阈值更低。静息时，中位FFRangina为0.29；在低强度运动时升至0.38；在高强度运动时进一步升至0.45。RFRangina也呈现相同趋势，从静息时的0.22上升至低强度运动时的0.26，以及高强度运动时的0.32。
这些心绞痛阈值显著低于临床上用于判断缺血的常规截点。换句话说，一条冠脉病变即使已经达到“缺血阳性”的标准，也未必会马上引发心绞痛；只有当压力指标进一步下降到更低水平时，患者才可能出现症状。较低的心绞痛阈值与症状在静息、低强度运动和高强度运动条件下更高的一致性相关。也就是说，FFRangina或RFRangina越低，患者在不同状态下的症状越容易稳定复现，提示胸痛与冠脉生理之间的联系更紧密、更稳定。此外，在所有条件下更低的阈值还预测了更高的基线心绞痛负担，以及PCI后更明显的症状改善，说明那些更容易复现、且与生理改变紧密相关的心绞痛患者，可能正是最可能从血运重建中获得症状获益的人群。
结论：心绞痛的生理阈值，即FFRangina和RFRangina，并不是固定不变的统一数值，而是高度个体化，并且会随着心脏负荷变化而移动。更重要的是，这些阈值持续低于传统用于指导血运重建的缺血基于阈值。研究提示，未来PCI决策可能需要将患者个体化的“症状-生理”关系纳入考量，而不能只依赖统一的缺血截点。更个体化的方法，或许有助于更准确识别哪些患者最有可能在PCI后获得有意义的心绞痛缓解。
临床意义：这项研究有助于解释为何一些患者虽然FFR或RFR异常，却几乎没有胸痛；而另一些患者在类似检测结果下却症状明显。心绞痛并不只由单一压力数值决定，还受到冠脉解剖、心肌耗氧、运动强度、自主神经张力、微血管功能、疼痛感知以及个体症状耐受度等多种因素共同影响。临床实践中，应将检查结果与患者实际症状模式、活动水平和治疗目标结合解读。该研究并未推翻现有缺血阈值，而是在其基础上增加了重要的以患者为中心的维度，帮助进一步优化稳定性冠状动脉疾病的血运重建决策。
引文：Ahmed-Jushuf F, Foley MJ, Chotai S, Rajkumar CA, Wang D, Simader FA, Macierzanka K, Chiew K, Misra S, Williams R, Konstantinou K, Din JN, Mohdnazri SR, O’Kane PD, Haworth P, Nijjer SS, Seligman H, Keeble TR, Davies JR, Clesham G, Hinton J, Spratt JC, Dungu JN, Knight D, Kotecha T, Harrell FE, Howard JP, Francis DP, Shun-Shin MJ, Al-Lamee RK. Determining the Physiological Threshold for Angina (ORBITA-FIRE): A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study. Circulation. 2026-05-08;153(23):1795-1812. PMID: 42100816.
日本語
タイトル：狭心症の生理学的閾値を決定する（ORBITA-FIRE）：二重盲検ランダム化プラセボ対照試験
背景：安定冠動脈疾患では、経皮的冠動脈インターベンション（PCI）は主に胸痛や息切れなどの症状を軽減することを目的に行われます。臨床現場では、冠血流予備量比（FFR）や、安静時全周期比（RFR）などの非充血性圧指標を用いて、冠動脈狭窄が心筋虚血を引き起こす可能性や血行再建の必要性を判断します。しかし、これらの指標は虚血との関連は示されているものの、実際に患者がいつ狭心症を発症するかという臨床的な転帰で検証されたことはありません。そのため、狭心症の生理学的閾値、すなわちFFRanginaやRFRanginaは明確ではありませんでした。
方法：ORBITA-FIRE（Finding the Invasive Threshold for Symptom Relief in Exertional Angina）は、安定狭心症と単枝冠動脈疾患を有する患者を対象とした、多施設共同、二重盲検、ランダム化、プラセボ対照試験でした。画像誘導下PCIの後、ステント内バルーンを段階的に拡張し、安静時に狭心症が出現するまで圧を上げました。この狭心症閾値は、プラセボ拡張で再現性を確認し、症状出現時点の対応するFFRおよびRFRを記録しました。同じ手順を低強度および高強度運動時にも繰り返し、心負荷の増加に伴って狭心症閾値がどのように変化するかを評価しました。
結果：65例が登録されました。平均年齢は63.9歳、男性は74%でした。高血圧は69%、糖尿病は23%、カナダ心血管学会分類でII〜III度の狭心症は91%でした。PCI前の中央値はFFR 0.59、RFR 0.61であり、いずれも一般的な診断基準では異常でした。しかし、実際に狭心症が起こる閾値はこれよりはるかに低値でした。安静時のFFRangina中央値は0.29で、低強度運動時には0.38、高強度運動時には0.45へ上昇しました。RFRanginaも同様に、安静時0.22から低強度運動時0.26、高強度運動時0.32へ上昇しました。
これらの閾値は、臨床で用いられる従来のカットオフ値より有意に低値でした。つまり、冠動脈病変が虚血陽性の基準を満たしていても、狭心症はさらに圧指標が低下してから初めて出現する場合があることを示しています。より低い狭心症閾値は、安静、低強度運動、高強度運動のいずれの条件でも症状再現性の高さと関連していました。FFRanginaやRFRanginaが低い患者ほど、異なる負荷条件でも症状が一貫して再現されやすく、胸痛と生理学的異常の結びつきがより強いことが示唆されました。さらに、すべての条件で閾値が低い患者ほど、ベースラインの狭心症負担が大きく、PCI後の症状改善も大きい傾向がありました。
結論：狭心症の生理学的閾値であるFFRanginaとRFRanginaは、固定された普遍的数値ではなく、個人差が大きく、心負荷に応じて変化します。また、これらは血行再建の判断に用いられる従来の虚血閾値より一貫して低値でした。本研究は、PCIの適応判断において、画一的な虚血カットオフだけでなく、患者個別の症状に結びついた生理学情報を統合する重要性を示しています。これにより、どの患者がPCI後に有意な狭心症軽減を得やすいかを、より精密に見極められる可能性があります。
臨床的意義：本研究は、FFRやRFRが異常でも胸痛が軽い患者がいる一方で、同程度の検査結果でも強い症状を訴える患者がいる理由を説明する助けになります。狭心症は単一の圧指標だけで決まるわけではなく、冠動脈解剖、心筋酸素需要、運動強度、自律神経、微小血管機能、痛みの感じ方などが複雑に関与します。したがって、検査結果は患者の実際の症状、活動量、治療目標と合わせて解釈することが重要です。本研究は既存の虚血指標を置き換えるものではありませんが、より患者中心の血行再建判断へ向けた重要な補足情報を提供しています。
引用：Ahmed-Jushuf F, Foley MJ, Chotai S, Rajkumar CA, Wang D, Simader FA, Macierzanka K, Chiew K, Misra S, Williams R, Konstantinou K, Din JN, Mohdnazri SR, O’Kane PD, Haworth P, Nijjer SS, Seligman H, Keeble TR, Davies JR, Clesham G, Hinton J, Spratt JC, Dungu JN, Knight D, Kotecha T, Harrell FE, Howard JP, Francis DP, Shun-Shin MJ, Al-Lamee RK. Determining the Physiological Threshold for Angina (ORBITA-FIRE): A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study. Circulation. 2026-05-08;153(23):1795-1812. PMID: 42100816.
Tiếng Việt
Tiêu đề: Xác định ngưỡng sinh lý của đau thắt ngực (ORBITA-FIRE): Một nghiên cứu mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược
Bối cảnh: Trong bệnh động mạch vành ổn định, can thiệp động mạch vành qua da (PCI) chủ yếu nhằm giảm triệu chứng như đau ngực và khó thở khi gắng sức. Trong thực hành lâm sàng, các chỉ số sinh lý như phân suất dự trữ lưu lượng mạch vành, gọi là FFR, và các tỷ số áp lực không cần gây tăng lưu lượng mạch như resting full-cycle ratio (RFR), thường được dùng để quyết định một đoạn hẹp mạch vành có gây thiếu máu cơ tim hay không và có nên tái thông mạch hay không. Tuy nhiên, những chỉ số này mới chỉ được xác nhận tương quan với thiếu máu cơ tim, chứ chưa từng được kiểm chứng trực tiếp theo thời điểm khởi phát đau thắt ngực ở từng bệnh nhân. Vì vậy, ngưỡng sinh lý thực sự gây đau thắt ngực, tức FFRangina và RFRangina, vẫn chưa được xác định rõ.
Phương pháp: ORBITA-FIRE, viết tắt của Finding the Invasive Threshold for Symptom Relief in Exertional Angina, là một nghiên cứu đa trung tâm, mù đôi, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, thực hiện ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định và bệnh động mạch vành một nhánh. Sau PCI có hướng dẫn bởi hình ảnh, bóng trong stent được bơm tăng dần cho đến khi bệnh nhân xuất hiện đau thắt ngực lúc nghỉ. Ngưỡng đau thắt ngực này được kiểm chứng lại bằng bơm giả dược để bảo đảm triệu chứng thực sự liên quan đến sinh lý mạch vành chứ không phải do kỳ vọng hay cảm giác từ thủ thuật. Tại thời điểm khởi phát triệu chứng, các giá trị FFR và RFR tương ứng được ghi nhận. Quy trình tương tự được lặp lại khi gắng sức mức độ nhẹ và mức độ cao để đánh giá sự thay đổi của ngưỡng đau thắt ngực theo mức tải của tim.
Kết quả: Có 65 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu. Tuổi trung bình là 63,9 tuổi; 74% là nam. Tăng huyết áp gặp ở 69%, đái tháo đường ở 23%, và 91% có đau thắt ngực độ II đến III theo phân loại của Hội Tim mạch Canada, cho thấy triệu chứng đã ảnh hưởng rõ đến sinh hoạt hàng ngày. Trước PCI, trung vị FFR là 0,59 và trung vị RFR là 0,61, đều bất thường theo ngưỡng lâm sàng thông thường. Tuy nhiên, ngưỡng xuất hiện đau thắt ngực thực sự còn thấp hơn nhiều. Lúc nghỉ, trung vị FFRangina là 0,29; tăng lên 0,38 khi gắng sức nhẹ và 0,45 khi gắng sức mạnh. RFRangina cũng tăng theo cùng chiều, từ 0,22 lúc nghỉ lên 0,26 và 0,32 khi gắng sức nhẹ và mạnh.
Các ngưỡng đau thắt ngực này thấp hơn rõ rệt so với ngưỡng cắt dùng trong thực hành lâm sàng. Điều đó có nghĩa là một tổn thương mạch vành có thể đã “bất thường” theo tiêu chuẩn thiếu máu cơ tim, nhưng vẫn chưa gây đau ngực cho đến khi chỉ số áp lực giảm sâu hơn nữa. Ngưỡng đau thắt ngực thấp hơn liên quan đến khả năng tái lập triệu chứng cao hơn trong cả ba tình huống: nghỉ, gắng sức nhẹ và gắng sức mạnh. Nói cách khác, FFRangina hoặc RFRangina càng thấp thì triệu chứng càng dễ tái xuất hiện một cách nhất quán giữa các mức hoạt động khác nhau, cho thấy mối liên hệ giữa sinh lý mạch vành và cảm nhận đau ngực chặt chẽ hơn. Ngoài ra, ngưỡng thấp ở mọi điều kiện còn dự đoán gánh nặng đau thắt ngực ban đầu cao hơn và mức cải thiện triệu chứng lớn hơn sau PCI.
Kết luận: Ngưỡng sinh lý của đau thắt ngực, FFRangina và RFRangina, không phải là một con số chung cố định mà mang tính cá thể hóa cao và thay đổi theo mức tải của tim. Đáng chú ý, các ngưỡng này luôn thấp hơn ngưỡng thiếu máu cơ tim thường dùng để hướng dẫn quyết định tái thông mạch. Kết quả nghiên cứu ủng hộ việc tích hợp sinh lý học gắn với triệu chứng của từng bệnh nhân vào quá trình ra quyết định PCI, thay vì chỉ dựa vào các ngưỡng thiếu máu cơ tim mang tính “một cỡ cho tất cả”. Cách tiếp cận cá thể hóa hơn có thể giúp chọn đúng bệnh nhân có khả năng cải thiện triệu chứng rõ rệt sau PCI.
Ý nghĩa lâm sàng: Nghiên cứu này giúp giải thích vì sao có bệnh nhân FFR hoặc RFR bất thường nhưng gần như không đau ngực, trong khi người khác với kết quả tương tự lại có triệu chứng rất rõ. Đau thắt ngực không chỉ do một con số áp lực đơn lẻ quyết định, mà là kết quả của tương tác giữa giải phẫu mạch vành, nhu cầu oxy cơ tim, mức độ gắng sức, trương lực thần kinh tự chủ, chức năng vi mạch, cảm nhận đau và khả năng chịu triệu chứng của từng người. Trong thực hành, cần diễn giải kết quả xét nghiệm cùng với kiểu triệu chứng thực tế, mức độ hoạt động và mục tiêu điều trị của bệnh nhân. Nghiên cứu này không thay thế các ngưỡng thiếu máu cơ tim hiện hành, nhưng bổ sung một lớp thông tin quan trọng lấy người bệnh làm trung tâm để tinh chỉnh quyết định tái thông mạch trong bệnh động mạch vành ổn định.
Trích dẫn: Ahmed-Jushuf F, Foley MJ, Chotai S, Rajkumar CA, Wang D, Simader FA, Macierzanka K, Chiew K, Misra S, Williams R, Konstantinou K, Din JN, Mohdnazri SR, O’Kane PD, Haworth P, Nijjer SS, Seligman H, Keeble TR, Davies JR, Clesham G, Hinton J, Spratt JC, Dungu JN, Knight D, Kotecha T, Harrell FE, Howard JP, Francis DP, Shun-Shin MJ, Al-Lamee RK. Determining the Physiological Threshold for Angina (ORBITA-FIRE): A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study. Circulation. 2026-05-08;153(23):1795-1812. PMID: 42100816.
