序論: HER2陽性胃がんにおける多様性の課題
ヒト上皮成長因子受容体2（HER2；ERBB2）は、約15％から20％の胃がん（GC）において重要なドライバーであり、治療標的となっています。トラスツズマブや抗体薬複合体（ADC）のトラスツズマブ・デルキステカン（T-DXd）などのHER2標的治療薬の導入により、生存率が大幅に向上しましたが、獲得性抵抗性の出現により臨床効果が制限されることがしばしばあります。HER2陽性GCの管理における主な障壁は、患者間および患者内での深刻な多様性です。乳がんとは異なり、HER2発現が均一であるのに対し、胃がんではモザイクパターンの発現が頻繁に見られ、診断と治療モニタリングを複雑化させています。
この複雑さを解決するために、最近Gut（Sheng et al., 2026）に掲載された画期的な研究では、空間転写体遺伝子学を用いて従来の大量シーケンシングを超えることを目指しました。治療前後の人間由来サンプルを検討することで、研究者たちはこれらの腫瘍が分子ブロッケードをどのように回避するかの高解像度マップを提供し、精密医療の次の世代への一瞥を提供しています。
研究設計: 空間的に解像した深層分析
本研究では、GeoMx Digital Spatial Profiler (DSP) を用いて30の胃がんの1,500以上の領域を対象に分析を行いました。特に、15人のHER2陽性GC患者がトラスツズマブ治療を受け、進行後にT-DXd治療を受けた症例が含まれていました。この患者マッチング設計により、研究者たちは標的治療の選択的圧力下で個々の腫瘍がどのように分子的に進化するかを追跡することが可能となりました。
彼らの知見の堅牢性を確保するために、研究者たちは免疫組織化学（IHC）、独立した患者コホート、患者由来移植腫瘍（PDX）、オルガノイドなどの高度な機能モデルを用いて空間転写体遺伝子データを検証しました。この多層的なアプローチは、記述的な観察と機構的検証の間のギャップを埋めることに成功しました。
トラスツズマブ抵抗性の解明: 3つの異なる表現型
トラスツズマブ抵抗性サンプルの解析結果、腫瘍は単一の抵抗性パスを追うのではなく、いくつかの異なる分子戦略のいずれかを採用することが明らかになりました。
1. EMTと免疫回避軸
約3分の1の患者は、上皮間質移行（EMT）プログラムを通じて進行しました。この構造変換は、PD-L1とケモカインCCL2の発現亢進と密接に関連していました。この知見は、患者の一部において、トラスツズマブ抵抗性がHER2シグナル伝達の喪失だけでなく、免疫抑制的な間質状態への根本的なシフトであることを示唆しており、免疫チェックポイント阻害剤への感受性がある可能性があります。
2. ERAD経路とGOLM1
もう3分の1の抵抗性腫瘍では、内質網関連分解（ERAD）経路の活性化が観察されました。このグループの重要なマーカーはGOLM1（ゴルジ膜タンパク質1）でした。ERAD経路は通常、タンパク質の折り畳みの品質管理に関与しますが、この文脈では、HER2阻害によるストレスに対する細胞の適応を反映していると考えられます。これにより、将来の治療法の潜在的な代謝標的が提供されます。
3. CLDN18.2の発現亢進: 戦略的な機会
最も臨床的に有用な知見は、トラスツズマブ抵抗性腫瘍においてClaudin 18.2（CLDN18.2）の発現が増加していたことです。CLDN18.2は、最近、胃がんの主要な治療標的として注目されている緊密接合タンパク質です。その発現がHER2標的治療の失敗後に増加することから、HER2標的治療の選択肢が尽きた段階でのCLDN18.2標的治療の明確な根拠が示されています。
T-DXd抵抗性: 代謝シフトと免疫回避
トラスツズマブ・デルキステカン（T-DXd）はHER2陽性GCの治療を革命化しましたが、抵抗性は避けられません。T-DXd抵抗性腫瘍の空間プロファイリングでは、トラスツズマブとは異なるメカニズムが明らかになりました。
HLA喪失と免疫回避
いくつかの症例では、T-DXd抵抗性がヒト白血球抗原（HLA）分子の喪失によって特徴付けられました。ADCのようなT-DXdの効果は、損傷した腫瘍細胞を排除するための健全な免疫微小環境に部分的に依存する可能性があるため、HLAの喪失は薬物と宿主の免疫監視を両方から回避する洗練された方法を表しています。
代謝再プログラム
抵抗性腫瘍では、酸化的リン酸化（OXPHOS）経路の著しい増加も観察されました。この代謝シフトは、T-DXd（デルキステカン、トポイソメラーゼI阻害剤）の細胞毒性ペイロードに耐えられる細胞が、エネルギー生産を最適化することで生存していることを示唆しており、OXPHOS阻害剤が感作剤としての可能性を開く可能性があります。
臨床的意義と専門家のコメント
本研究は、HER2陽性胃がんが動的な標的であることを強調しています。HER2優位からEMT駆動または代謝駆動の状態への移行は、治療アプローチの動的な必要性を示しています。
分野の専門家たちは、EMT型抵抗性におけるPD-L1発現亢進の発見が、HER2標的治療薬と抗PD-1/PD-L1治療薬の組み合わせを使用する生物学的な根拠を提供することを指摘しています。これは既にKEYNOTE-811などの試験で探索されています。さらに、トラスツズマブ失敗後のCLDN18.2の「バックアップ」標的としての同定は、進行時に患者を再生検して、その後のADCまたはモノクローナル抗体治療の選択をガイドする標準的なプロトコルを導く可能性があります。
しかし、本研究は、現在の診断技術の制限点も指摘しています。標準的な大量生検は、GeoMxによって識別された空間的な「抵抗性のポケット」を見逃す可能性があります。空間プロファイリング技術がより利用可能になるにつれて、難治性の消化管がんの診断ワークアップの一部となる可能性があります。
結論: 今後の試験のためのブループリント
Sheng et al.は、HER2陽性GCの抵抗性の包括的な地図を提供しました。EMT、ERAD、CLDN18.2、代謝再プログラムの役割を明確にすることで、より効果的な組み合わせ治療および順次治療試験を設計するための証拠基盤を提供しています。最終目標は、胃がんを頻繁に再発する疾患から、腫瘍の逃避メカニズムが臨床的に顕在化する前に正確に予測し、中和する標的ブロックを適用する疾患に変えることです。
参考文献
1. Sheng T, Sundar R, Srivastava S, et al. Spatial profiling of patient-matched HER2 positive gastric cancer reveals resistance mechanisms to targeted therapy. Gut. 2026;75(4):733-747. PMID: 41167802.
2. Janjigian YY, Kawazoe A, Yañez P, et al. The KEYNOTE-811 trial of pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive gastric cancer. Nature. 2021;600:727–730.
3. Sahin U, Türeci Ö, Manikhas G, et al. FAST: a randomised phase II study of zolbetuximab plus EOX in patients with advanced CLDN18.2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma. Ann Oncol. 2021;32(5):607-619.
