亮点
• 深部毛细血管丛（DCP）中的几何灌注缺陷（GPDd）在超广角荧光素眼底血管造影（UWF-FA）中显著预测全视网膜区域的视网膜非灌注，标准化关联范围从β = 0.216到0.237（p ≤ 0.008）。
• 黄斑无血管区（FAZ）扩大仅与后极部非灌注相关（β = 0.128，p = 0.016），但与周边或全视网膜非灌注无显著关系。
• 将GPDd加入预测模型后，所有视网膜区域的模型拟合度均有所提高（p ≤ 0.009），而FAZ扩大仅提高了后极部非灌注的模型拟合度（p ≤ 0.018）。
• 这些发现支持了OCTA衍生生物标志物在分层缺血负担和指导糖尿病性视网膜病变个性化管理策略中的互补作用。
背景：糖尿病性视网膜缺血的负担
糖尿病性视网膜病变仍然是全球工作年龄成人视力丧失的主要原因，估计影响全球约1.03亿人。这种疾病的中心问题是视网膜非灌注——视网膜毛细血管网络的进行性狭窄和最终闭塞，导致视网膜组织缺乏必需的氧气和营养物质。这一缺血过程引发了一系列病理事件，从微动脉瘤形成到新生血管化，最终导致增殖性糖尿病性视网膜病变和潜在的不可逆视力丧失。
传统上，评估视网膜缺血主要依赖于超广角荧光素眼底血管造影（UWF-FA），该技术可以全面可视化后极部和周边区域的视网膜血管。然而，这种模式主要捕捉功能性灌注状态，可能无法充分反映毛细血管水平的结构和微血管变化。光学相干断层扫描血管成像（OCTA）作为一种革命性的无创成像技术，能够高分辨率地可视化和量化个体毛细血管丛——浅表毛细血管丛（SCP）和深层毛细血管丛（DCP）。
黄斑无血管区（FAZ）是位于黄斑中心的一个特殊的无血管区域，负责高精度视觉，长期以来一直被认为是糖尿病微血管损伤的敏感指标。先前的研究表明，糖尿病眼中FAZ扩大与疾病严重程度相关。然而，黄斑OCTA生物标志物是否能可靠地预测视网膜非灌注的程度和区域分布——尤其是在周边视网膜——仍不清楚。这一知识缺口代表了一个关键的未满足需求，因为周边非灌注越来越多地被认为对糖尿病性视网膜病变进展和治疗结果有重要贡献。
研究设计和方法
这项前瞻性横断面观察研究纳入了112名糖尿病患者的159只眼，这些患者符合严格的纳入标准。重要的是，排除了中心涉及的糖尿病性黄斑水肿患者，以确保结构和功能测量不受水肿相关伪影的影响。研究队列涵盖了糖尿病性视网膜病变的全部严重程度，从无明显视网膜病变到增殖性疾病，从而捕捉缺血变化的自然进程。
使用商用成像系统进行了超广角荧光素眼底血管造影，并在三个不同区域量化了非灌注：后极部视网膜（对应于ETDRS中央视野）、周边视网膜（分为标准ETDRS 7视野布局内的区域和外部区域）和全视网膜。这种区域性方法使研究人员能够评估黄斑生物标志物是否根据视网膜位置不同地预测缺血负担——这个问题对筛查和监测策略具有重要的临床意义。
对于OCTA部分，获取并处理了平均3 × 3 mm的en-face扫描，以测量结构和功能FAZ面积。结构FAZ从结构OCT B扫描中得出，而功能FAZ直接从OCTA流量成像中测量。这两个测量之间的差异——称为“FAZ扩大”——被解释为指示真正的无血管扩展，超出了结构变化本身所能预测的范围。
深部毛细血管丛中的几何灌注缺陷（GPDd）使用经过验证的方法计算，该方法计算距离最近的灌注毛细血管≥30 μm的视网膜组织比例。这一指标捕捉了DCP内毛细血管脱落的空间范围和严重程度，提供了对深层血管完整性的综合评估。
统计分析采用了带有随机截距的线性混合效应模型，以考虑患者内眼间的相关性。模型调整了关键协变量，包括年龄、性别、糖尿病类型、HbA1c水平、糖尿病病程和视网膜病变严重程度。使用似然比检验和信息准则（AIC和BIC）评估模型拟合度，允许正式比较包含和不包含每个生物标志物的嵌套模型。
主要发现：区域特异性生物标志物表现
研究的核心发现展示了两种OCTA生物标志物在不同视网膜区域预测效用的显著差异。无论视网膜位置如何，GPDd都成为一个一致且强大的非灌注预测因子，后极部非灌注（β = 0.216，p < 0.001）、周边非灌注（β = 0.216，p = 0.008）和全视网膜非灌注（β = 0.237，p = 0.001）均观察到显著关联。这些标准化系数表明，GPDd每增加一个标准差，所有区域的非灌注指数大约增加0.22–0.24个标准差。
相比之下，FAZ扩大表现出更有限的预测谱。虽然与后极部非灌注显著相关（β = 0.128，p = 0.016），但FAZ扩大与周边非灌注（β = 0.080，p = 0.237）或全视网膜非灌注（β = 0.085，p = 0.192）无显著关联。这种区域特异性表明，FAZ扩大主要反映了黄斑特定的缺血过程，而不是视网膜血管损害的全身标志。
除了主要生物标志物外，几个协变量也显示出与视网膜非灌注的独立关联。HbA1c水平与后极部非灌注显著相关（β = 0.240，p = 0.008），突显了血糖控制在确定黄斑缺血负担方面的重要性。糖尿病病程与周边非灌注（β = 0.214，p = 0.046）和全视网膜非灌注（β = 0.214，p = 0.040）均存在一致关联，反映了慢性高血糖对视网膜血管的累积影响。
正式的模型比较分析为这些生物标志物的差异效用提供了额外的支持。将GPDd加入基础模型后，所有三个区域结果的模型拟合度显著改善（所有比较中p ≤ 0.009），AIC减少范围从4.8到9.2单位——按常规标准属于显著改进。相比之下，FAZ扩大仅改善了后极部非灌注的模型拟合度（p ≤ 0.018），对预测周边或全视网膜非灌注的模型没有显著贡献。
解读和机制见解
这些发现对我们理解糖尿病性视网膜缺血具有重要意义。深部毛细血管丛（DCP）位于内视网膜和外丛状层之间，在视网膜氧合中占据关键位置。与主要由中央视网膜动脉供血的浅表丛不同，DCP主要通过与中间视网膜动脉的吻合供血，依赖于相对脆弱的侧支网络。这种解剖学上的脆弱性可能是为什么DCP灌注缺陷——表现为GPDd——作为广泛视网膜缺血负担的敏感指标的原因。
FAZ扩大的区域特异性可能反映了黄斑独特的微血管结构。FAZ代表一个专门的、天然无血管区域，周围是一个复杂的毛细血管网络。在糖尿病中，结构重塑和功能性血管收缩都可能导致FAZ扩大。然而，这一过程似乎与周边视网膜血管脱落基本无关，提示中央与周边缺血的不同病理生理机制。
从临床角度来看，这些结果意味着全面评估糖尿病性视网膜病变需要结合黄斑OCTA成像（以评估FAZ和DCP指标）和广域血管造影（以捕捉周边非灌注）。GPDd与周边非灌注之间的强相关性提出了一个有趣的可能，即详细的DCP分析最终可能成为周边视网膜健康的替代标志，有可能减少某些临床情况下耗时且侵入性的荧光素血管造影的需求。
局限性和未来方向
在解释这些结果时，有几个局限性值得考虑。横断面设计排除了关于OCTA生物标志物变化与非灌注进展时间关系的因果推断。纵向研究需要确定基线GPDd或FAZ扩大是否可以预测未来视网膜非灌注的发展或恶化。此外，研究人群来自单一学术中心，这可能限制其在更多样化的临床环境或具有不同遗传背景或医疗保健访问模式的人群中的推广。
尽管排除中心涉及的黄斑水肿患者在方法上是合理的，但这意味着这些发现可能不直接适用于这一大比例的糖尿病患者。OCTA图像质量在存在显著介质浑浊或不良固定的情况下可能会受到影响，这可能限制该技术在某些临床情境中的实用性。未来的研究应验证这些生物标志物在更大规模、多中心队列中的有效性，具有更长的随访期，并评估其对临床上有意义的结果（如DR进展、激光治疗需求或视力下降）的预测价值。
结论
本研究提供了令人信服的证据，证明OCTA衍生生物标志物为糖尿病性视网膜缺血提供了互补的、区域特异性洞察。深部毛细血管丛中的几何灌注缺陷是整个视网膜缺血负担的稳健、普遍标志，而FAZ扩大则是后极部脆弱性的更具体指标。这些发现支持将定量OCTA指标整合到糖尿病性视网膜病变的临床实践和临床试验中，实现更精确的风险分层和个性化监测策略。随着OCTA技术的不断发展——提供更宽的视野和更高的分辨率——这些生物标志物在糖尿病眼科护理中的作用有望大幅扩大。
资助和披露
本研究得到了西北大学费因伯格医学院眼科系的部门资助。作者声明与本研究无关的利益冲突。
参考文献
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