ハイライト
- CARES-310試験の最終解析では、カムレリズマブとリボセラニブの併用療法群では中位全生存期間が23.8ヶ月（対ソラフェニブ群15.2ヶ月、HR 0.64）でした。
- 無増悪生存期間も併用療法群が優れていました（中位5.6ヶ月対3.7ヶ月、HR 0.54）。
- 併用療法群ではグレード3〜4の治療関連有害事象の発生率が高かった特に高血圧や肝酵素上昇が見られましたが、モニタリングと支援的なケアにより毒性は管理可能と判断されました。
背景と疾患負担
肝細胞がんは世界中で主要な癌死亡原因の一つであり、多くの患者が診断時に進行または切除不能の病態を呈します。このような症例では全身療法が中心となります。ソラフェニブ（多キナーゼ阻害薬）は10年以上前に生存延長効果を確立し、その後の試験の基盤となりました。免疫チェックポイント阻害剤の組み合わせが承認されて以降、特にアテゾリズマブとベバシズマブの組み合わせがPD-L1阻害とVEGF阻害を組み合わせることで一次治療を再定義し、治療の風景は急速に進化しました。しかし、ベバシズマブへのアクセス制限、禁忌、地域ごとの病因の違い（B型肝炎ウイルスの頻度など）、および耐容性の変動により、未だ満たされていないニーズがあり、代替の一次治療レジメンが求められています。
抗PD-1抗体とVEGF経路阻害剤を組み合わせる生物学的根拠は強固です。VEGF阻害は腫瘍血管の正常化、免疫抑制性ミエロイド細胞の減少、T細胞浸潤の促進を介してチェックポイント阻害の効果を補完する可能性があります。リボセラニブ（アパチニブとも呼ばれる）は選択的な経口VEGFR2阻害剤で、カムレリズマブは単克隆抗PD-1抗体です。早期フェーズのデータでは、VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤とPD-1/PD-L1阻害の組み合わせが肝細胞がんで有望な活性を示していました。CARES-310は、VEGFR2選択的阻害剤とPD-1抗体の組み合わせがソラフェニブと比較された最初の大規模な無作為化フェーズ3試験です。
研究デザインと方法
CARES-310は、13か国・地域の95施設で実施された無作為化オープンラベルの国際フェーズ3試験です。対象患者は、切除不能または転移性の肝細胞がん、HCCに対する前治療なし、ECOGパフォーマンスステータス0または1の成人でした。主な基線特性には男性優位とアジア人種優位が含まれ、参加者の83%がアジア人で、HBV関連疾患の高頻度を反映しています。
参加者は1:1で、カムレリズマブ200 mgを2週間に1回静脈内投与とリボセラニブ250 mgを1日に1回経口投与の組み合わせ療法群、またはソラフェニブ400 mgを1日に2回経口投与群に無作為に割り付けられました。共主要評価項目は、RECIST v1.1に基づく盲検独立審査委員会による無増悪生存期間と、インテンション・トゥ・トリート集団での全生存期間でした。安全性解析には、少なくとも1回の試験治療を受けたすべての患者が含まれました。本試験はClinicalTrials.gov（識別子NCT03764293）に登録され、江蘇恒瑞製薬とElevar Therapeuticsによって資金提供されました。
主要な知見と有効性結果
対象者とフォローアップ
2019年6月から2021年3月まで、543人が無作為化されました。カムレリズマブとリボセラニブ群272人、ソラフェニブ群271人。最終解析（2023年6月14日）時の中央値フォローアップ期間は、併用療法群で22.1ヶ月（四分位範囲11.9–30.3ヶ月）、ソラフェニブ群で14.9ヶ月（四分位範囲7.2–28.3ヶ月）でした。
全生存期間
主な全生存期間のアウトカムは、カムレリズマブとリボセラニブ群が優れました。併用療法群の中位全生存期間は23.8ヶ月（95%信頼区間20.6–27.2ヶ月）、ソラフェニブ群は15.2ヶ月（95%信頼区間13.2–18.5ヶ月）でした（ハザード比0.64；95%信頼区間0.52–0.79；片側p<0.0001）。この8.6ヶ月の絶対差は臨床的に意義があり、オープンラベルデザインや各群間のフォローアップ期間の違いにもかかわらず維持されました。
無増悪生存期間と反応
盲検独立審査による無増悪生存期間は、併用療法群で5.6ヶ月（95%信頼区間5.5–7.4ヶ月）、ソラフェニブ群で3.7ヶ月（95%信頼区間3.1–3.7ヶ月）でした（ハザード比0.54；95%信頼区間0.44–0.67；片側p<0.0001）。客観的奏効率と奏効持続期間は、併用療法群で優れており、改善された疾患制御と生存結果が報告されました。
副次的評価項目とサブグループ解析
完全な論文では、さらに副次的評価項目データとサブグループ解析が提供されています。全体的な生存利益は多くの予定されたサブグループで一貫していましたが、コホート内のアジア患者とHBV病因の優位性に注意が必要です。観察された利益は、基線集団特性と地域の標準治療の文脈で解釈されるべきです。
安全性プロファイルと耐容性
治療関連有害事象は、カムレリズマブとリボセラニブ群でより頻繁かつ重度でした。併用療法群で最も多いグレード3または4の治療関連有害事象は高血圧（38%）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加（17%）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加（14%）、手足紅斑痛症候群（12%）でした。一方、ソラフェニブ群では、高血圧が15%、AST上昇が5%、ALT上昇が3%、手足紅斑痛症候群が16%でした。
治療関連重篤有害事象は、併用療法群の25%とソラフェニブ群の7%の患者で発生しました。各群で治療関連死が1例ずつありました。研究者は、有害事象が用量調整、中断、標準的な支援措置により管理可能であると報告しました。ただし、リボセラニブとカムレリズマブの併用療法では高血圧と肝酵素上昇の発生率が高く、特に肝機能障害や心血管合併症のある患者では慎重なモニタリングが必要です。
臨床的解釈と治療戦略における位置づけ
CARES-310は、カムレリズマブとリボセラニブの併用療法がソラフェニブに比べて切除不能肝細胞がんの一次治療で強力な全生存期間の利点を示しています。その利点の大きさは臨床的に意義があり、進行性肝細胞がんの一次治療の選択肢が広がる新たなレジメンを追加します。
比較的文脈
IMbrave150では、アテゾリズマブとベバシズマブの組み合わせがソラフェニブに比べて有意な生存延長を示し、一次治療の高い基準を設定しました。免疫チェックポイント阻害剤と抗VEGF戦略の組み合わせは生物学的に妥当で、臨床的に検証されています。CARES-310は、PD-1/PD-L1阻害とVEGF経路阻害の組み合わせが多キナーゼ阻害剤の単剤療法よりも優れた結果をもたらすという概念を強化しています。ただし、試験デザイン、患者集団、地理的分布、基礎肝疾患の病因、後続療法の違いにより、試験間比較は慎重に行う必要があります。
患者選択と現実的な考慮
重要な実践的な考慮事項には、毒性プロファイル、モニタリング要件、患者の合併症が含まれます。グレード3〜4の高血圧と肝酵素異常の高発生率は、ベースラインでの心血管リスク評価、積極的な血圧管理、治療中の頻繁な肝機能モニタリングの重要性を示唆しています。ベバシズマブや全身抗凝固療法が禁忌、またはベバシズマブへのアクセスが制限されている場合、PD-1抗体と経口VEGFR2阻害剤の組み合わせが有効な代替手段となる可能性があります。
専門家のコメントと制限
強み
CARES-310は、進行評価のための盲検独立中央審査と予め指定された全生存期間の評価項目を持つ大規模な国際無作為化フェーズ3試験です。生存利益は主要評価項目間で一貫しており、長期フォローアップ後の最終解析でも維持されました。
制限
試験はオープンラベルで、比較対照はソラフェニブでした。試験開始時と完了時には、アテゾリズマブとベバシズマブや他の免疫療法の組み合わせが多くの地域で標準となり、これらの新しい標準との直接比較が欠けています。対象集団はアジア人で、HBV関連疾患の頻度が高かったため、HCVや非アルコール性脂肪肝疾患が一般的な地域への汎用性は限定的かもしれません。また、併用療法群の中央値フォローアップ期間がソラフェニブ群よりも長いことから、慎重な解釈が必要ですが、インテンション・トゥ・トリート生存解析はバイアスリスクを低減します。進行後療法やバイオマーカー相関に関するデータは、ヘッドライン結果では強調されておらず、より深い評価が必要です。
生物学的妥当性と翻訳的洞察
観察された利益は、VEGF経路阻害とPD-1阻害の相乗効果を支持する前臨床および翻訳的研究の証拠と一致しています。VEGFR2阻害は腫瘍血管と免疫微小環境を調節し、抗腫瘍免疫を強化する可能性があります。免疫浸潤の変化、PD-L1発現、血管新生のバイオマーカーを評価する将来の相関研究は、最大の利益を得る患者を特定し、選択を精緻化するのに役立つでしょう。
結論と実践的影響
CARES-310の最終結果は、カムレリズマブとリボセラニブの併用療法がソラフェニブに比べて切除不能肝細胞がんの一次治療で有意な中位全生存期間の改善を達成することを確立しています。このレジメンは、高グレードの高血圧と肝酵素上昇の発生率が高い独特の毒性プロファイルを持ち、慎重な患者選択とモニタリングが必要です。アテゾリズマブとベバシズマブや他の免疫療法の標準が利用できない、または禁忌である臨床状況では、カムレリズマブとリボセラニブは検証済みの代替手段を提供します。
未解決の問題と今後の方向性
現在の標準免疫療法との直接比較、長期安全性モニタリング、実世界の有効性研究が重要であり、このレジメンの最適な位置づけを定義するために必要です。利益を予測し、毒性を軽減するためのバイオマーカー駆動戦略は未だ満たされていないニーズです。最後に、多様な病因と人種集団での有効性を評価することで、適用範囲を広げることができます。
資金提供とClinicalTrials.gov
CARES-310は、江蘇恒瑞製薬とElevar Therapeuticsによって資金提供されました。本試験はClinicalTrials.gov（識別子NCT03764293）に登録されています。
参考文献
1. Qin S, Gu S, Chan SL, et al; CARES-310 Study Group. Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): final analysis of a randomised, open-label, international, phase 3 study. Lancet Oncol. 2025 Dec;26(12):1598-1611. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00543-1.
2. Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2020;382:1894-1905. doi: 10.1056/NEJMoa1915745.
3. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008;359:378-390. doi: 10.1056/NEJMoa0708857.
著者注
本記事は、CARES-310最終解析のエビデンスに基づいた要約と臨床的解釈を求めている医療従事者向けです。カムレリズマブとリボセラニブの併用療法の効果、安全性、実践的な考慮事項を強調しつつ、比較研究とバイオマーカー研究の必要性を認識しています。
