亮点
这项具有里程碑意义的3a期研究证明，cagrilintide和semaglutide（CagriSema）的联合治疗在68周内使无糖尿病的成人过重或肥胖者的平均体重减少了20.4%。该联合治疗显著优于安慰剂和单药治疗，实现了长期、临床上相关的体重减轻。胃肠道不良反应较为常见，但大多数是轻微且短暂的。
研究背景及疾病负担
肥胖和过重是全球主要的健康挑战，导致一系列合并症，包括2型糖尿病、心血管疾病和生活质量下降。semaglutide是一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂，在2.4 mg剂量下不仅在诱导体重减轻方面有效，还具有心血管益处。同时，cagrilintide是一种新型的淀粉样蛋白类似物，在相同剂量下在早期临床试验中显示出与食欲抑制和体重管理相关的有希望的结果。
尽管取得了进展，但在有效的、安全的和可持续的肥胖药物治疗方面仍存在大量未满足的需求，特别是在有相关合并症或已确诊肥胖的成人中。联用semaglutide和cagrilintide（品牌名为CagriSema）的潜在协同作用可能代表了肥胖治疗策略的新范式，但其在这一人群中的有效性和安全性直到现在才在高质量试验中得到评估。
研究设计
REDEFINE 1试验是一项严格的3a期、多中心、68周、双盲、安慰剂对照和活性对照研究，涉及3417名无糖尿病的成人。参与者体质指数（BMI）≥30或BMI≥27加上至少一种与肥胖相关的并发症。他们被随机分配（按21:3:3:7的比例）到四个组之一：联用semaglutide和cagrilintide各2.4 mg（CagriSema）、单独使用semaglutide 2.4 mg、单独使用cagrilintide 2.4 mg或安慰剂；所有参与者均接受生活方式干预。
共同主要终点是在第68周时比较联合治疗与安慰剂的体重相对变化和达到≥5%体重减轻的比例。次要终点包括达到≥20%、≥25%和≥30%体重减轻的比例。采用意向治疗原则和治疗政策估计量以保持试验的完整性和适用性。
关键发现
在接受联合治疗的2108名参与者中，68周时的平均估计体重减轻为20.4%，显著优于安慰剂组受试者平均3.0%的体重减轻，估计差异为-17.3个百分点（95% CI，-18.1至-16.6；P<0.001）。
联合治疗组在实现具有临床意义的体重减轻阈值方面表现出显著更高的可能性：≥5%、≥20%、≥25%和≥30%，所有比较均显著有利于CagriSema（P<0.001）。相比之下，仅接受semaglutide或cagrilintide单药治疗的组别体重减轻较为温和，突显了联合方法的附加或协同效应。
不良事件主要是胃肠道反应，影响了联合治疗组79.6%的参与者，而安慰剂组为39.9%。症状包括恶心、呕吐、腹泻、便秘和腹痛。重要的是，这些症状主要是轻度至中度且短暂的，表明耐受性可控。
没有报告与联合治疗相关的新的安全信号或严重不良事件，支持其临床可行性。
专家评论
REDEFINE 1研究有力地展示了联用cagrilintide与semaglutide在成人过重或肥胖者体重管理中的增强效果。从机制上看，semaglutide通过GLP-1受体激动作用调节食欲和血糖控制，而cagrilintide作为淀粉样蛋白类似物，抑制食欲并延缓胃排空，提示靶向互补途径。
这种双重激素方法可能重新定义治疗格局，因为通过药物实现>20%的体重减轻是一个重要的里程碑，通常需要手术干预。然而，临床医生必须在疗效与胃肠道耐受性之间取得平衡，并个体化治疗方案。
研究的优势包括样本量大、随访时间长和严格的对照。局限性包括排除了糖尿病患者以及对不同人群的推广性挑战。未来的研究应探索联合治疗的心血管结局、糖尿病患者的效果以及现实世界中的依从性动态。
结论
联用cagrilintide和semaglutide（CagriSema）在成人过重或肥胖者中相比安慰剂可带来显著且具有临床意义的体重减轻。这种联合治疗为肥胖药物治疗提供了有希望的进展，可能比现有药物单独使用实现更大的体重减轻。虽然胃肠道副作用较为常见，但总体上是可控的。
这些发现提供了一种新的治疗选择，可能改变治疗范式，但仍需进一步研究长期心血管结局、更广泛的人群适用性以及纳入临床实践指南。
参考文献
Garvey WT, Blüher M, Osorto Contreras CK, Davies MJ, Winning Lehmann E, Pietiläinen KH, Rubino D, Sbraccia P, Wadden T, Zeuthen N, Wilding JPH; REDEFINE 1 Study Group. 联用cagrilintide和semaglutide在成人过重或肥胖中的应用. N Engl J Med. 2025 Aug 14;393(7):635-647. doi: 10.1056/NEJMoa2502081. Epub 2025 Jun 22. PMID: 40544433.
