注目ポイント
- 母体の妊娠後期（第3トリメスター）における甲状腺刺激ホルモン受容体抗体（Thyrotropin receptor antibody, TRAb）レベルは、Graves病の母親から出生した児の新生児甲状腺機能障害と有意に関連していた。
- 妊娠後期の母体TRAb高値は、修正月齢24か月時点での発達スクリーニング異常とも関連していた。
- 新生児甲状腺機能障害は神経発達転帰に一部寄与するものの、新生児の甲状腺機能状態のみでは母体TRAbが神経発達に及ぼす影響を完全には媒介しなかった。
研究背景
Graves病（Graves’ disease, GD）は、甲状腺刺激ホルモン受容体抗体（Thyrotropin receptor antibodies, TRAbs）の存在を特徴とする自己免疫疾患であり、甲状腺機能亢進症の主要な原因の一つで、妊娠可能年齢女性のかなりの割合に影響を及ぼす。妊娠中の母体GDは、TRAbsの胎盤通過により胎児および新生児の甲状腺機能に悪影響を及ぼし、新生児甲状腺機能亢進症や甲状腺機能低下症などの新生児甲状腺機能障害を引き起こす可能性がある。新生児甲状腺機能障害のリスクは比較的よく解明されている一方で、母体GDおよびTRAbレベルの長期的影響、特に幼児期早期の神経発達への影響は十分には理解されていない。乳児期および幼児期における神経発達障害は、認知、運動、行動の転帰に広範な影響を及ぼし得る。本研究は、母体GDに関連する甲状腺因子が、生後24か月という重要な発達節目において児の神経発達にどのように影響するかに関する重要な知識の空白を埋めることを目的とした。
研究デザイン
本研究は、2019年1月1日から2023年12月31日までに出生したGraves病と診断された妊婦およびその児を登録した、単施設の双方向コホート研究である。妊娠期間を通じて、甲状腺刺激ホルモン（Thyroid-stimulating hormone, TSH）、遊離サイロキシン（free thyroxine, free T4）、甲状腺刺激ホルモン受容体抗体（TRAbs）、抗甲状腺薬曝露などの母体甲状腺関連パラメータを縦断的に収集した。新生児の甲状腺機能評価は、血清TSHおよび甲状腺ホルモン値を含め、出生後7～14日に実施した。児の神経発達スクリーニングは、修正月齢24か月時点で、複数領域にわたる早期発達モニタリングのための妥当性が確認されたツールであるAges and Stages Questionnaire, Third Edition（ASQ-3）を用いて行った。
多変量ロジスティック回帰モデルにより、母体甲状腺因子、新生児甲状腺機能障害、および異常な神経発達転帰との関連を同定した。交絡因子を考慮するため、共変量選択は有向非巡回グラフ（directed acyclic graph）に基づいて行った。さらに、探索的媒介分析としてPROCESS Model 4を用い、母体TRAbレベルと神経発達転帰との関連において新生児甲状腺機能が媒介因子となるかを検討した。
主要結果
GDの母親から出生した新生児159例を解析に含め、60例（37.7%）に甲状腺機能障害を認めた。最も頻度の高い異常は高TSH血症（hyperthyrotropinemia）で、28.9%に認められた。母体の妊娠後期TRAb高値は、新生児甲状腺機能障害と強固かつ独立して関連していた（OR = 1.59、95% CI: 1.29–1.97、p < 0.001）。これは、満期近くの新生児甲状腺状態に対する同抗体の直接的影響を示している。
24か月時点での追跡データが完全に得られた143例のうち、23例（16.1%）でASQ-3による神経発達スクリーニング異常が認められた。母体妊娠後期TRAb高値（OR = 1.15、95% CI: 1.04–1.27、p = 0.005）と新生児TSH高値（OR = 1.11、95% CI: 1.02–1.20、p = 0.016）のいずれも、異常な神経発達のオッズを独立して増加させた。これは、母体自己免疫と新生児甲状腺状態が、それぞれ早期発達リスクに寄与することを示唆する。
しかし、探索的媒介分析では、新生児TSHが母体TRAbと神経発達転帰との関連を媒介するという有意な証拠は認められなかった。これは、母体TRAbが、直近の新生児甲状腺機能障害以外の経路を通じて児の神経発達に影響しうることを示唆しており、胎内での微細な免疫学的・代謝学的影響、あるいは胎盤因子などが関与している可能性がある。
専門的考察
Zhangらの研究は、妊娠後期の母体TRAb濃度が、新生児の甲状腺転帰および幼児期の神経発達スクリーニング結果の双方と関連することを示した、価値ある前向きデータを提供している。これらの結果は、新生児甲状腺合併症を予測するうえで、特に第3トリメスターにおける母体TRAb価の綿密なモニタリングが重要であることを示している。重要な点として、新生児甲状腺機能障害が神経発達異常を完全には媒介しないことは、抗体介在性の胎児脳発達への影響、胎盤機能、あるいは母体の代謝環境などの機序について、さらなる研究を促すものである。
考慮すべき限界として、包括的な神経心理学的評価ではなくASQ-3スクリーニングに依拠しているため、検出される神経発達上の障害の詳細さが限定される可能性がある。また、単施設研究であることは一般化可能性を制限しうる。今後は、より長期の追跡と詳細な神経認知検査を伴う多施設研究により、GDの母親から出生した児の発達軌跡をより完全に明らかにすることが重要である。
結論
本双方向コホート研究は、母体の妊娠後期TRAb高値が、新生児甲状腺機能障害のリスク上昇および24か月時点での不良な神経発達スクリーニング結果と関連することを強固に示した。新生児甲状腺機能障害は神経発達リスクに一部寄与するものの、母体TRAbsは新生児甲状腺ホルモン状態を超えた追加的な影響を有する可能性がある。これらの知見は、妊娠中の母体免疫および甲状腺モニタリングの厳格化と、リスクの高い児に対する早期発達サーベイランスの必要性を示している。母体TRAbレベルの調整、または胎児の神経発達を保護するための介入戦略については、長期転帰の改善を目的として検討する価値がある。
資金提供およびClinicalTrials.gov
原著論文では、外部資金提供源または臨床試験登録の詳細は明記されていない。詳細は、掲載機関または責任著者へ問い合わせる必要がある。
参考文献
- Zhang J, Wang Y, Sun G, Zhang Y, Sun W, Gao Y, Hou X. Maternal Third-Trimester TRAb Is Associated with Neonatal Thyroid Dysfunction and 24-Month Offspring Neurodevelopment: A Bidirectional Cohort Study. Thyroid. 2026 Aug 3:10507256261471687. doi: 10.1089/thy.2026.10507256261471687. PMID: 42546086.
- Brabant G, Guzzetti I, Bellmann-Weiler R, Freitas A, Halban PA. Autoimmune thyroid disease during pregnancy and adverse neurodevelopmental outcomes: mechanisms and implications. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(12):3396-3407.
- Park KH, Moon JH, Park HJ, et al. Thyroid dysfunction in neonates exposed to maternal autoimmune thyroid disease. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(6):e2171-e2179.
- American Thyroid Association Task Force on Thyroid Disease During Pregnancy and Postpartum. 2017 Guidelines for the management of thyroid disease during pregnancy and postpartum. Thyroid. 2017;27(3):315-389.
