ハイライト
- Rapirosiranは、肝臓で発現するHSD17B13遺伝子を標的とするN-アセチルガラクトサミン（GalNAc）結合型小干渉RNA（siRNA）で、慢性肝疾患に関与することが知られています。
- 無作為化、二重盲検、プラシーボ対照の第1相試験（ALN-HSD-001）において、Rapirosiranは健康成人およびメタボリック機能不全関連性脂肪肝炎（MASH）を有する成人の両者で良好な安全性と忍容性プロファイルを示しました。
- 薬理学的評価では、MASH患者において6ヶ月間に2回投与後、肝臓HSD17B13 mRNAの最大78%の強力で用量依存性の低下が観察されました。
- これらのデータは、RapirosiranがMASHに対する潜在的な治療選択肢としてのさらなる臨床開発を支持しており、重要な未充足の医療ニーズに対応しています。
研究の背景と疾患負荷
メタボリック機能不全関連性脂肪肝炎（MASH）、以前は非アルコール性脂肪肝炎（NASH）と呼ばれていた疾患は、肝脂肪症、炎症、線維変性の特徴を持つ進行性の慢性肝疾患です。MASHは肥満、2型糖尿病、脂質異常症などの代謝症候群の成分と強く関連しており、世界的に肝移植の主な適応症になることが予測されています。その高い有病率と重大な死亡率・致死率にもかかわらず、承認された薬物治療オプションは1つしかなく、効果的な治療法の開発が急務となっています。
全ゲノム関連研究では、慢性肝疾患、特に線維症や肝細胞がんに対する保護作用を持つHSD17B13遺伝子（HSD17B13）の機能喪失変異が示されています。HSD17B13は、肝臓特異的な脂滴関連酵素をコードし、MASHの病態生成に関連する脂質代謝と炎症経路を調整すると考えられています。これらのヒト遺伝学的所見は、HSD17B13を標的とした治療アプローチの合理的な根拠を提供しています。
Rapirosiranは、肝細胞内のHSD17B13 mRNAを選択的に分解することを目的とした実験的RNA干渉（RNAi）治療薬です。この病原遺伝子の肝内発現を低減することで、Rapirosiranは影響を受けた個体の肝障害と線維症を軽減することを目指しています。
研究デザイン
ALN-HSD-001試験は、2パートからなる無作為化、二重盲検、プラシーボ対照、多施設共同の第1相試験でした。
-パートAでは、58人の健康成人が単回上昇量の皮下投与を受けて、安全性、忍容性、薬物動態（PK）を特徴付けました。
-パートBでは、生検で確認されたMASHを有する46人の成人が12週間隔で2回の皮下投与を受けました。治療前後に肝生検を行い、肝HSD17B13 mRNAレベルを定量しました。
両パートの主要エンドポイントは、有害事象（AE）の頻度と重症度で、安全性と忍容性に焦点を当てました。副次エンドポイントには、血漿および尿中のRapirosiran濃度のPKプロファイリングと、基線からの肝HSD17B13 mRNA表現の変化が含まれました。
主要な知見
安全性と忍容性
パートA（健康成人）では、Rapirosiranは上昇量の範囲で良好に忍容性がありました。注射部位反応が唯一10%以上のRapirosiran投与参加者（11%）で発生した有害事象であり、軽度で一時的に解決しました。介入は必要ありませんでした。治療関連の重篤な有害事象は報告されていません。血漿中のRapirosiran濃度は投与後24時間以内に急速に低下し、尿中排泄は用量ごとに17%〜37%の範囲でした。
パートB（MASH患者）では、10%以上のRapirosiran投与受領者に発生した最も一般的な有害事象はCOVID-19感染（14%；36例中5例）であり、すべてが試験薬とは無関係と判断されました。重要的是，两部分研究中均未观察到药物引起的肝损伤，这证实了Rapirosiran的肝脏安全性。
药理学效应
Rapirosiran在治疗后获得的肝活检标本中显示出对HSD17B13 mRNA表达的强效、剂量依赖性抑制作用。最高剂量组（400 mg）在6个月时肝HSD17B13 mRNA水平相比基线减少了78%，表明在MASH患者群体中有效靶向结合。
HSD17B13抑制的幅度和持续时间与RNAi治疗药物的作用机制一致，并对减轻MASH中的病理过程具有重要意义。
专家评论
这项研究验证了利用人类遗传学指导慢性肝病RNAi药物开发的转化方法。Rapirosiran在健康志愿者和MASH患者中表现出的良好安全性特别令人鼓舞，因为该领域的许多实验药物都遇到了不良的肝或全身效应。
此外，仅用两次间隔12周的给药就能实现显著的肝靶点mRNA敲低，反映了GalNAc结合siRNA的药理学优势，即促进肝细胞特异性递送和延长活性。
然而，这项第1相研究受限于相对较小的样本量和较短的持续时间。虽然观察到了强有力的靶点药理学效应，但组织学改善、纤维化消退或生化标志物的临床疗效尚未捕捉到，仍需在未来的试验中证明。
药物引起的肝损伤的缺失是令人放心的，但由于MASH治疗的慢性性质，长期的安全性监测将是必不可少的。
结论
Rapirosiran是一种创新的RNAi治疗药物，靶向与慢性肝病风险降低相关的基因HSD17B13。这项第1相随机、双盲、安慰剂对照试验证实，Rapirosiran在成人MASH患者中安全、耐受良好，并有效降低了肝HSD17B13 mRNA表达。
这些有希望的结果为后续的第II/III期研究评估Rapirosiran的临床疗效和长期安全性奠定了基础。鉴于MASH治疗选择有限，Rapirosiran提供了通过改变疾病发病机制来改善患者预后的新型机制。
正在进行和未来的研究将确定实现的强效基因沉默是否能转化为MASH及相关代谢性肝病的有意义的治疗益处。
参考文献
1. Sanyal AJ, Taubel J, Badri P, et al. Phase I randomized double-blind study of an RNA interference therapeutic targeting HSD17B13 for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis. J Hepatol. 2025 Oct;83(4):838-848. doi: 10.1016/j.jhep.2025.05.031 IF: 33.0 Q1 IF: 33.0 Q1 . Epub 2025 Jun 27. PMID: 40581300 IF: 33.0 Q1 .
2. Abul-Husn NS, Cheng X, Li AH, et al. A Protein-Truncating HSD17B13 Variant and Protection from Chronic Liver Disease. N Engl J Med. 2018;378(12):1096-1106. doi:10.1056/NEJMoa1702192 .
3. Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, Fazel Y, Henry L, Wymer M. Global Epidemiology of Nonalcoholic Fatty Liver Disease—Meta-Analytic Assessment of Prevalence, Incidence, and Outcomes. Hepatology. 2016;64(1):73-84. doi:10.1002/hep.28431 IF: 15.8 Q1 .
