引言
随着辅助生殖技术（ART）的快速发展，冷冻胚胎移植（FET）已成为临床实践的核心。为了避免卵巢过度刺激综合征（OHSS）或进行植入前遗传学检测，所有胚胎冷冻的策略已将重点转向优化子宫内膜准备。历史上，临床医生在两种主要方法之间进行了平衡：依赖患者内源性激素环境的自然排卵周期，以及使用外源性雌激素和孕激素准备子宫的人工周期。虽然这两种方法都被广泛使用，但越来越多的证据表明，植入时的激素环境可能对产科和新生儿结果产生深远的影响。
亮点
- 自然排卵周期和人工周期的健康活产率统计上等效（41.6% vs 40.6%）。
- 自然排卵周期显著降低了先兆子痫（2.9% vs 4.6%）和产后出血（2.0% vs 6.1%）的风险。
- 人工周期中缺乏黄体被认为是导致不良胎盘和血管结局的原因之一。
- 自然周期的周期取消率较高（16.2%），主要由于监测难度较大。
黄体辩论和疾病负担
人工周期（又称人工周期）因其操作便利性而常被首选，因为它允许安排移植并需要较少的密集监测。然而，存在一个关键的生理差异：人工周期缺乏黄体（CL）。在自然周期中，黄体不仅产生孕酮和雌激素，还产生各种血管活性物质，如松弛素和前列腺素。这些因素被认为在母体循环适应和早期胎盘形成中起着重要作用。ART人群中妊娠高血压疾病的日益增加使研究人员开始质疑，人工周期的便利性是否以母体血管健康的代价为代价。
研究设计：PnROVE试验
PnROVE研究是一项在中国24个学术生育中心进行的多中心、随机、平行组临床试验。该试验招募了4,376名年龄在20至40岁之间的有排卵功能的女性，她们计划进行单个冷冻囊胚移植。参与者以1:1的比例随机分配到自然排卵周期或人工周期。
干预方案
在自然排卵组中，子宫内膜准备由患者的自然周期指导。监测包括连续经阴道超声检查以跟踪卵泡发育，以及血清黄体生成素（LH）、雌二醇和孕酮的测量。移植时间与内源性LH峰值或排卵同步。在人工周期组中，通过口服雌二醇后序贯使用阴道和/或肌肉注射孕激素来实现子宫内膜接受性，完全绕过自然排卵过程。
主要和次要终点
该研究特别设计用于评估两个主要结局：健康活产的机会（定义为足月单胎出生且体重正常、无重大先天性异常的活产）和先兆子痫或子痫的风险。次要结局包括妊娠丢失、胎盘粘连谱、剖宫产率和新生儿并发症。
主要发现：有效性和安全性特征
意向治疗分析的结果清晰地展示了两种方案之间的权衡。在有效性方面，研究发现健康活产的主要结局没有显著差异。具体而言，自然排卵组中有41.6%的女性和人工周期组中有40.6%的女性实现了健康活产（相对风险[RR] 1.03；95%置信区间0.96至1.10；P=0.49）。这证实了两种方法在实现ART的基本目标方面同样有效。
母体安全和产科并发症
然而，安全性数据更支持自然排卵周期。在实现临床妊娠的患者中，自然排卵组的先兆子痫风险显著低于人工周期组（2.9% vs 4.6%；RR 0.63；95%置信区间0.43至0.94；P=0.02）。其他母体并发症的差异更为明显：
- 产后出血：自然组2.0% vs 人工组6.1%（RR 0.32）。
- 胎盘粘连谱：自然组1.8% vs 人工组3.6%（RR 0.51）。
- 早期妊娠丢失：自然组12.1% vs 人工组15.2%（RR 0.80）。
- 剖宫产：自然组69.5% vs 人工组75.6%（RR 0.92）。
周期管理和取消
尽管对妊娠更安全，但自然排卵周期在临床上更难管理。自然组的周期取消率显著更高（16.2% vs 11.5%，P<0.001）。这主要是由于未能检测到LH峰值、意外排卵或缺乏外源性刺激下的子宫内膜增厚不足。
专家评论：机制见解
PnROVE试验的临床发现与“缺失的黄体”假说一致。黄体分泌的松弛素在早期妊娠期间介导全身血管扩张并增加肾脏顺应性。在人工周期中，绝对缺乏松弛素可能导致母体心血管系统无法适应妊娠体积的增加，从而使患者易患高血压和先兆子痫。此外，人工周期组中胎盘粘连和产后出血的高发率表明，人工激素环境可能会微妙地改变滋养层侵袭和子宫重塑的深度和质量。
临床医生现在必须权衡人工周期的管理便利性与自然周期对母体健康的明显益处。对于有排卵功能的女性，自然周期应作为首选推荐。然而，对于月经不规律或居住地远离诊所的女性，人工周期仍然是一个可行的、尽管风险略高的替代选择。
结论
PnROVE试验提供了高级别的证据，证明对于有排卵功能的女性，自然排卵周期在活产率方面与人工周期同样有效，但在母体安全性方面更具优势。通过降低先兆子痫、胎盘并发症和产后出血的风险，自然周期更符合健康母亲和健康婴儿的目标。未来的研究应关注是否可以通过改良的自然周期（使用最小刺激）来减少本研究中观察到的取消率，同时保持黄体的血管益处。
资金和支持
该试验得到了中国国家重点研发计划和国家自然科学基金的支持。该试验在中国临床试验注册中心注册（ChiCTR2200057990）。
参考文献
- Wei D, et al. 自然排卵与人工周期在有排卵功能女性冷冻胚胎移植前的应用：多中心随机临床试验。BMJ. 2026;392:e087045。
- von Versen-Höynck F, et al. 缺乏黄体的人工周期冷冻解冻胚胎移植后先兆子痫风险增加。Hypertension. 2019;73(3):641-649。
- Ginström Ernstad E, et al. 冷冻胚胎移植后的新生儿和母体结局：人工周期的风险增加。American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2019;221(2):126.e1-126.e18。
