ハイライト
– 全国多施設コホートで6,341件の妊娠を対象とした研究では、妊娠中のDMT管理が妊娠中および産後の再発率を増加させました。
– 最も高い再発リスクは、ナタリズマブの長期中断と妊娠前のフィンゴリモド暴露後に見られました。
– 受胎前にB細胞消耗を維持する抗CD20薬を使用した戦略は、治療中断に比べて再発リスクが最も低減することが示されました。
背景
妊娠は長年にわたり、多発性硬化症（MS）の臨床経過を変化させることが認識されてきました。古典的な前向きデータ（PRIMSおよびフォローアップ）は、第3期妊娠中には再発率が著しく低下し、産後数ヶ月間には再発リスクが高まることが示されています。この免疫学的背景において、現代のMS用病態修飾療法（DMT）は、妊娠計画や発覚時の治療のタイミング、終了、または切り替えに関する医師と患者の複雑な決定を必要とします。
過去20年間にわたって、再発型MSの治療選択肢は大幅に拡大しています（イフェロンβ、グリアテラーメ酸アセテート、ナタリズマブ、フィンゴリモド、抗CD20モノクローナル抗体など）。これらの薬剤は、効果、作用機序、薬物動態、および致畸性や胎児安全性データに違いがあり、妊娠計画を複雑にしています。妊娠前後における特定のDMTの停止、切り替え、または継続が母体の再発リスクに及ぼす全体的な臨床効果は、大規模かつ現代的な集団での評価が不十分でした。
研究デザイン
Gavoilleらの研究では、フランスOFSEPレジストリ（1990年1月〜2023年12月）を使用して、再発型MSを持つ女性の出産に至った妊娠を分析しました。少なくとも18か月の受胎前モニタリングと9か月の産後フォローアップが行われた症例が対象でした。除外後、4,998人の女性の6,341件の妊娠が含まれました。
主要曝露：妊娠中のDMT管理戦略。研究者は、臨床実践で一般的に使用されるいくつかの実践的な戦略を比較しました：DMTの中止、イフェロンβまたはグリアテラーメ酸アセテートへの切り替えまたは継続、妊娠末期までのナタリズマブの継続または短期中断、および受胎前の静脈内抗CD20（例：リツキシマブ/オクレリズマブ）投与による計画的な約3か月前の中断。
主要アウトカム：3つの時間枠（受胎前、妊娠中、産後）での年間再発率（ARR）。
解析手法：因果推論手法が適用されました。著者らは、異なるDMT管理戦略下での反実仮想ARRを推定するために縦断的g計算を用い、DMTパターンを予測するランダムフォレストアルゴリズムと再発をモデル化する混合効果ポアソンモデルを使用しました。仲介分析により、DMT管理が妊娠の再発に対する影響の割合が推定されました。
主要な知見
対象者：平均受胎年齢31.5（標準偏差4.5）歳；6,341件の妊娠が分析されました。
DMT管理の全体的な効果：因果関係の枠組み内で混雑要因を調整した後、妊娠中のDMT管理は、妊娠中（因果率比[cRR] 1.13；95％信頼区間[CI] 1.06-1.22）と産後期間（cRR 1.08；95％CI 1.01-1.16）のARRを有意に増加させました。つまり、受胎周辺でのDMTに関する選択が母体の再発率に実質的に影響を与えました。
高リスクシナリオ
– ナタリズマブの長期中断：妊娠前にナタリズマブを使用していた女性で、長期中断（例：第2期妊娠前の中断または出産後3か月以上での再開）が見られた場合、再発リスクが著しく増加しました（cRR 2.18；95％CI 1.76-2.69）。これは、妊娠初期にナタリズマブを中止したり、産後再開を大幅に遅らせることで、再発発生率が大幅に上昇することを示しています。
– フィンゴリモド暴露：妊娠前のフィンゴリモド暴露のある妊娠では、再発リスクが増加しました（cRR 2.15；95％CI 1.60-2.93）。これらの知見は、フィンゴリモド中止後の疾患再活性化や反跳が認識されていることと一致しています。
戦略の比較効果（基準＝DMT中断）
– 抗CD20戦略（受胎前の投与と約3か月前の中断）は、治療中断に比べて再発リスクが最も低減することが示されました（cRR 0.38；95％CI 0.25-0.52）。
– 妊娠末期まで継続または短期中断されたナタリズマブは、完全中断に比べて保護的でした（cRR 0.80；95％CI 0.71-0.90）。
– イフェロンβ戦略（切り替えまたは継続）は、若干の保護効果が見られました（cRR 0.93；95％CI 0.86-0.99）、グリアテラーメ酸アセテートも同様でした（cRR 0.91；95％CI 0.84-0.99）。
効果サイズの解釈：抗CD20との関連の大きさは著しく（ARRの約60％低減）、特に再発予防が重要な活動性疾患を持つ女性にとって障害蓄積の防止に臨床的に意味があります。ナタリズマブの短期中断戦略もリスクを有意に低減し、第1線の注射剤は治療中断に比べて若干の利益をもたらしました。
安全性と胎児の結果
この解析は主に母体の再発結果に焦点を当てており、胎児の安全性、先天異常、または長期的な子供の結果に関する新しいデータは提供されていません。安全性の考慮は、戦略の選択において中心的な役割を果たし、利用可能な胎児の安全性データに基づいて個別化する必要があります。
メカニズムと臨床的根拠
妊娠は免疫適応を引き起こします——特に第3期妊娠中——歴史的には再発頻度が減少します。しかし、強力な免疫修飾薬の急激な中止は、薬理学的な疾患抑制を取り除き、薬物動態によっては疾患の再活性化や反跳（フィンゴリモドやナタリズマブでよく報告されている）を引き起こす可能性があります。抗CD20薬は、適切なタイミングで投与されると、受胎と妊娠中に持続するB細胞消耗をもたらし、継続的な投与なしで疾患抑制を提供します。
強みと制限
強み
– 大規模な、現代的な、多施設の全国レジストリで、多くの妊娠と1990-2023年にわたる延長フォローアップが行われました。
– 因果推論手法（g計算、仲介分析）を用いて反実仮想のアウトカムを推定し、DMT管理の仲介役としての役割を量化しました。
– 実際の治療戦略が評価され、臨床的な意思決定パスを反映しています。
制限
– 観察的かつ retrospecitveな設計——高度な統計調整にもかかわらず、残留混雑や指標バイアスが可能です。
– 治療実践、利用可能な薬剤、妊娠カウンセリングは、研究期間（1990-2023年）中に進化しており、現在の実践や新しい薬剤への一般化に影響を与える可能性があります。
– 精密な周産期の安全性データ（胎児や新生児）は主要なアウトカムではなく、治療の推奨は母体の利益と胎児のリスクをバランスさせるために個別の安全性証拠が必要です。
– 一部の戦略には妊娠が少ない場合があり（特定のサブグループの検出力が低い）、稀だが重篤な結果がレジストリデータで完全に捉えられていない可能性があります。
臨床的意義と実践的なガイドライン
1. 受胎前の計画が重要です。再発型MSを持つ女性は、DMT投与のタイミングと異なる戦略の比較再発リスクについて個別化されたカウンセリングを受けるべきです。
2. 選択された患者に対する抗CD20戦略。可能で臨床的に適切な場合、受胎前の抗CD20投与は、妊娠中および産後における再発に対する強い保護を提供することが、この大規模なレジストリ分析で示唆されています。このアプローチには、生殖計画との調整と胎児暴露および利用可能な安全性データに関する情報提供が必要です。
3. 高活動性疾患を持つ患者に対するナタリズマブの妊娠継続。ナタリズマブを使用している高活動性疾患を持つ患者の場合、妊娠中の継続または短期中断（例：第3期妊娠まで）は再発リスクを制限できます。長期中断は著しい再発率の増加と関連しているため、慎重に扱うべきです。
4. フィンゴリモドには注意。フィンゴリモド中止は疾患再活性化のリスクがあるため、妊娠を希望する場合は明確なブリッジまたは代替免疫抑制戦略なしでフィンゴリモドを中止しないようにし、患者に対して再発リスクの増加について説明するべきです。
5. 注射用DMT（イフェロンβ、グリアテラーメ酸アセテート）は、病気活動性が低い患者にとって合理的なブリッジオプションとなり得ます。これらの薬剤は、完全な中断に比べて若干の再発保護効果を提供し、一般的に良好な妊娠安全性プロファイルを持っています。
6. 共同意思決定。決定は、個々の再発履歴、MRI活動性、障害状態、胎児の安全性証拠、患者の好み、家族計画のタイムラインを統合するべきです。
専門家のコメントとガイドラインの文脈
この研究は、妊娠と産後期間における一般的なDMT管理戦略が再発リスクに与える影響を量化的に示す大規模な実世界の証拠を提供しています。これらの知見は、フィンゴリモドやナタリズマブ中止後の反跳リスクと、維持された免疫抑制の潜在的な利益を示す以前の小さな研究の機械的期待と一致しています。臨床ガイドライン委員会や専門家は、妊娠管理の推奨を更新する際にこのようなデータを組み込むべきであり、受胎前の計画と個別のリスク・ベネフィットバランスを強調するべきです。
結論
妊娠周辺でのDMT管理は、再発型MSを持つ女性の再発リスクに有意な影響を与えます。ナタリズマブの長期中断と妊娠前のフィンゴリモド暴露は最も高い再発リスクと関連しています。一方、受胎前の抗CD20戦略は、治療中断に比べて再発発生率が最も低減し、妊娠末期までのナタリズマブ継続や注射剤の使用は中程度の利益をもたらしました。これらのデータは、母体の疾患活動性を最小限に抑えつつ胎児の安全性を考慮に入れた慎重な受胎前計画と個別の治療戦略を支持しています。
医師向けの推奨事項
– 再発型MSを持つ女性の早期受胎前カウンセリングを実施する。
– 高病態活動性を持つ女性には、妊娠中の疾患抑制を維持するオプション（抗CD20のタイミングや短期中断のナタリズマブ継続）を話し合い、既知の胎児安全性データを説明する。
– 高効果薬剤の予期せぬ中止を避ける；妊娠のために治療を変更する際には理由とモニタリング戦略を記録する。
– 神経内科、産科、新生児科による多職種連携ケアを調整し、妊娠中および産後期間を慎重にモニタリングする。
References
1. Gavoille A, Rollot F, Casey R, et al; OFSEP Investigators. Therapeutic Management During Pregnancy and Relapse Risk in Women With Multiple Sclerosis. JAMA Neurol. 2025 Oct 1;82(10):994–1003. doi: 10.1001/jamaneurol.2025.2550 IF: 21.3 Q1 .
2. Confavreux C, Hutchinson M, Hours M, Cortinovis‑Tourniaire P, Moreau T. Rate of pregnancy‑related relapse in multiple sclerosis. N Engl J Med. 1998;339(5):285–291.
