亮点
– 在PISCES随机、双盲、安慰剂对照试验（n=1228）中，每天4克鱼油（1.6克EPA + 0.8克DHA）减少了维持性血液透析患者的严重心血管事件发生率（HR 0.57；95% CI 0.47–0.70；P<0.001）。
– 在临床重要终点方面观察到了广泛的益处，包括心脏死亡（HR 0.55）、心肌梗死（HR 0.56）、导致截肢的外周血管疾病（HR 0.57）和中风（HR 0.37）。
– 两组之间的依从性和不良事件发生率相似；结果为一个非常高的风险人群提供了一种可能改变实践的预防策略，这些人群缺乏强有力的治疗方法。
背景
心血管疾病（CVD）是接受维持性血液透析患者的首要死亡原因。传统的初级和次级预防策略对一般人群有益，但由于竞争风险、不同的病理生理学（血管钙化、尿毒症环境）以及在主要心血管试验中这些患者的代表性不足，在依赖透析的终末期肾病患者中的疗效减弱或不确定。
n-3多不饱和脂肪酸（n-3 PUFAs），主要是二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），具有心血管保护的生物学合理机制：抗炎和抗血栓形成作用、膜稳定作用（可能有抗心律失常作用）、斑块稳定特性以及甘油三酯降低。非透析人群的临床试验结果参差不齐，一些使用高纯度EPA的试验报告了显著的益处（例如，REDUCE-IT），而其他试验则报告了中性的结果（例如，STRENGTH），这引发了关于剂量、配方和对照油的问题。在PISCES之前，透析人群的证据仅限于小型试验和观察数据。
研究设计（PISCES）
PISCES是一项在加拿大和澳大利亚26个地点进行的随机、双盲、安慰剂对照试验。接受维持性血液透析的成年患者被随机分配至每日鱼油补充剂（4克n-3 PUFAs：1.6克EPA和0.8克DHA）或玉米油安慰剂。主要终点是严重的复合心血管事件，定义包括突发和非突发性心脏死亡、致命和非致命性心肌梗死（MI）、导致截肢的外周血管疾病以及致命和非致命性中风。
次要终点包括扩展的复合终点（增加非心脏原因的死亡）、主要终点的各个组成部分以及首次心血管事件或任何原因的死亡。该试验在2013年11月28日至2019年7月22日期间招募了1,228名参与者，中位随访时间约为3.5年。
主要发现
主要结果是在随访期间，与玉米油安慰剂相比，鱼油补充剂显著降低了严重心血管事件的发生率。鱼油组和安慰剂组的事件发生率分别为每1,000患者天0.31和0.61（风险比[HR] 0.57；95% CI 0.47–0.70；P<0.001）。
主要终点结果（部分）
- 严重心血管事件的主要复合终点：HR 0.57（95% CI, 0.47–0.70）。
- 扩展的主要终点（包括非心脏死亡）：HR 0.77（95% CI, 0.65–0.90）。
- 心脏死亡：HR 0.55（95% CI, 0.40–0.75）。
- 致命和非致命性心肌梗死：HR 0.56（95% CI, 0.40–0.80）。
- 导致截肢的外周血管疾病：HR 0.57（95% CI, 0.38–0.86）。
- 致命和非致命性中风：HR 0.37（95% CI, 0.18–0.76）。
- 首次心血管事件或任何原因的死亡：HR 0.73（95% CI, 0.61–0.87）。
依从性和安全性
鱼油组和安慰剂组对研究胶囊的依从性和不良事件的发生率没有显著差异。研究者报告称，在试验背景下，鱼油补充剂没有显著的安全信号。
解释和临床意义
PISCES试验提供了高质量的随机证据，表明每日补充混合EPA/DHA鱼油，总n-3 PUFA剂量为4克，可以减少依赖透析的人群中的严重心血管事件。在多个硬心血管结局——心脏死亡、心肌梗死、中风和由于外周血管疾病导致的肢体截肢——中观察到的益处幅度值得注意，并且大于在其他人群中通常看到的许多二级预防疗法的益处。
这一发现尤为重要，因为透析患者历来从许多心脏保护干预措施中获益较小或不确定，有效的预防策略很少。在几个临床有意义的终点上一致的方向和统计强度加强了这种效应是真实且临床上相关的推论。
生物学合理性及机制
几种机制可以解释观察到的益处：通过调节膜磷脂降低对室性心律失常的易感性；通过减少促炎性二十烷类和细胞因子的产生发挥抗炎作用；通过调节血小板功能发挥抗血栓作用；改善内皮功能；以及对血脂谱的有利影响——特别是甘油三酯的降低。在经历高度炎症、内皮功能障碍和心律失常风险的透析患者中，这些机制可能具有放大临床相关性。
与先前证据的联系
早期针对一般心血管人群的n-3 PUFAs试验报告了异质性的结果。开放标签的JELIS试验（《柳叶刀》2007年）证明在日本人群中添加EPA到他汀类药物治疗中是有益的。REDUCE-IT（《新英格兰医学杂志》2019年）显示，在高风险且甘油三酯升高的患者中，高剂量的二十碳五烯酸乙酯（纯EPA）显著减少了主要不良心血管事件。相比之下，使用联合EPA/DHA配方的STRENGTH试验（《新英格兰医学杂志》2020年）未显示出益处，强调了配方、对照油、剂量和患者群体的重要性。在PISCES之前，透析患者的随机数据有限且不明确；PISCES填补了一个重要的证据空白。
优点和局限性
PISCES的优点包括随机、双盲设计，对于透析试验来说样本量较大（n=1,228），跨国招募，稳健且临床有意义的主要和次要终点，以及较长的随访时间（中位数约3.5年）。
局限性和考虑因素：
- 对照油：玉米油用作安慰剂。植物油可能具有生物活性；玉米油是否影响对照组的事件发生率尚不确定，理论上可能会偏倚治疗效果。然而，益处的幅度和一致性反驳了简单的安慰剂效应。
- 配方和剂量：试验使用了混合EPA/DHA（每天1.6克EPA + 0.8克DHA，4克胶囊方案）。对其他配方（纯EPA、较低剂量或饮食中鱼类摄入量）的通用性不能保证。
- 人群特点：参与者来自加拿大和澳大利亚；向其他地理或种族群体的推广应谨慎。未详细说明队列中的背景医疗治疗（如他汀类药物使用、抗血小板治疗）；与并发心脏保护药物的相互作用值得探索。
- 未测量的混杂因素和亚组效应：与任何试验一样，预先指定的亚组分析和机制生物标志物（如基线欧米伽-3指数、甘油三酯水平、炎症标志物）对于确定谁受益最多很重要。
对实践和政策的影响
PISCES提供了令人信服的证据，建议在维持性血液透析患者中常规使用高剂量鱼油补充剂以减少心血管风险。临床医生应权衡这些发现与个别患者因素（出血风险、耐受性、药片负担）并讨论证据。监管机构和指南委员会需要审查完整数据，以确定是否应更改推荐声明。鉴于透析人群的绝对心血管风险很高，即使是适度的相对风险降低也可以转化为显著的绝对益处。
研究和知识空白
- 机制研究：阐明益处是否主要通过抗心律失常、抗炎、抗血栓或调脂途径介导。
- 配方优化：比较EPA-only与EPA+DHA配方以及在透析患者中的剂量寻找研究将具有信息价值。
- 基于生物标志物的治疗：确定基线欧米伽-3指数、甘油三酯水平或炎症标志物是否预测治疗反应。
- 实施研究：评估成本效益、最佳给药方式（药房级补充剂与处方产品）以及在常规透析护理中的实际依从性。
结论
PISCES随机试验表明，每天补充4克混合EPA/DHA鱼油制剂可以显著减少维持性血液透析患者的严重心血管事件。该效应涵盖了多个硬终点，包括心脏死亡、心肌梗死、中风和由于外周血管疾病导致的肢体截肢，且无明显的不良事件增加。这些结果解决了高风险人群的一个重大未满足需求，并有可能在指南审查和考虑配方、剂量和实施细节后改变实践。
资金来源和clinicaltrials.gov
由加拿大心脏与中风基金会等资助。PISCES ClinicalTrials.gov编号：ISRCTN00691795。
参考文献
1. Lok CE, Farkouh M, Hemmelgarn BR, Moist LM, Polkinghorne KR, Tomlinson G, Tam P, Tonelli M, Udell JA; PISCES Investigators. 鱼油补充剂与接受血液透析患者的心血管事件. N Engl J Med. 2025 Nov 7. doi: 10.1056/NEJMoa2513032. Epub ahead of print. PMID: 41201837.
2. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, Brinton EA, Jacobson TA, Ketchum SB, et al.; REDUCE-IT Investigators. 高甘油三酯血症患者使用二十碳五烯酸乙酯降低心血管风险. N Engl J Med. 2019;380(1):11-22.
3. Nicholls SJ, Lincoff AM, Garcia M, Bash D, Ballantyne CM, Barter P, et al.; STRENGTH Investigators. 高剂量ω-3脂肪酸对主要不良心血管事件的影响. N Engl J Med. 2020;383:xxx-xxx. （STRENGTH试验）
4. Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, et al.; JELIS Investigators. 二十碳五烯酸对高胆固醇血症患者主要冠脉事件的影响（JELIS）：随机开放标签、盲法终点分析. Lancet. 2007;369(9567):1090-1098.
注：对于STRENGTH的引用，请查阅原始文章获取完整的分页和作者列表。主要PISCES手稿包含详细的试验方法、基线特征和完整的亚组分析，供临床医生和指南委员会参考。
