亮点
- 确定 APE1 红氧功能在食道腺癌 (EAC) 中作为 SOX9 转录因子的关键翻译后稳定器。
- 发现酸性胆盐（模拟胃食管反流病 (GERD)）激活 APE1-SOX9-ALDH1A1 信号级联。
- 使用小分子 APX2009 药理学抑制 APE1 的红氧活性成功逆转了患者来源异种移植 (PDX) 模型中的奥沙利铂耐药性。
- 临床验证确认高 SOX9 分子特征是 EAC 患者无复发生存期不良的有力预测指标。
背景
食道腺癌 (EAC) 仍然是消化道中最致命的恶性肿瘤之一，其发病率在西方人群中迅速增加。主要的临床挑战是其对标准护理细胞毒性疗法（尤其是以铂为基础的方案如奥沙利铂）的深刻耐药性。胃食管反流病 (GERD) 是以远端食道长期暴露于酸性胆盐为特征，是巴雷特食道及其进展为 EAC 的主要风险因素。虽然反流与 EAC 的流行病学联系已经明确，但反流环境赋予癌细胞生存优势和化疗耐药性的分子机制仍部分未明。最近的证据指向发育转录因子（如 SOX9）的激活是这种侵袭性表型的关键介质。然而，像 SOX9 这样的转录因子很难直接用小分子靶向，需要识别更易受药物干预的上游调节因子。
主要内容
EAC 分子景观中的 APE1-SOX9 轴
最近的大规模 RNA 测序和公共数据集分析表明，在被诊断为 EAC 的患者中，SRY 盒转录因子 9 (SOX9) 分子特征显著丰富。SOX9 是谱系特化和干细胞性的主调控因子，其过表达与肿瘤进展和不良临床结果密切相关。一项关键研究（Lu 等人，Gastroenterology 2026）利用了多种实验模型——包括 3D 类器官培养、患者来源类器官 (PDOs) 和复杂的体内小鼠模型（pL2-IL1β 和 Krt7CreER;R26rtTA;otet-CDX2）——来阐明这一特征是如何维持的。
维持这一特征的核心是脱嘌呤/脱嘧啶内切酶 1 (APE1)。除了其在碱基切除修复 (BER) 中的作用外，APE1 具有独特的红氧信号功能，调节各种转录因子的 DNA 结合活性。研究表明，暴露于酸性胆盐（模拟 GERD 环境）会触发 APE1 依赖的 SOX9 激活。至关重要的是，APE1 的红氧功能对于稳定 SOX9 蛋白、防止其降解并使其驱动有利于生存和耐药性的转录程序是必需的。
耐药机制：ALDH1A1 和干细胞性
APE1 稳定的 SOX9 的主要下游靶标之一是醛脱氢酶 1 家族成员 A1 (ALDH1A1)。ALDH1A1 是公认的癌症干细胞标志物，具有解毒化疗药物的功能。对人类 EAC 病变的组织微阵列分析显示 APE1、SOX9 和 ALDH1A1 的强共表达。这三者形成一个功能单元：反流诱导的 APE1 活性稳定 SOX9，进而上调 ALDH1A1，创造一个本质上对 DNA 损伤剂如奥沙利铂耐药的细胞环境。基因敲低实验已证实，缺乏 APE1 或其红氧域的抑制会导致 SOX9 水平迅速下降和随后 ALDH1A1 表达的丧失，使细胞对凋亡敏感。
转化进展：APX2009 的疗效
在这一途径中识别出可药物靶点导致了显著的转化突破。APX2009 是一种特定的 APE1 红氧功能抑制剂（不影响其 DNA 修复功能），已成为一种高潜力的治疗方法。在患者来源异种移植 (PDX) 小鼠模型中，联合使用 APX2009 和奥沙利铂相比单用奥沙利铂显著减少了肿瘤体积。机制上，APX2009 下调了肿瘤组织中的 SOX9 蛋白，有效地剥夺了癌细胞的保护性干细胞标志物。这代表了 GI 肿瘤学的一个重要进步，其中新辅助和辅助治疗的失败很常见。
在 GI 肿瘤学中定位 EAC 治疗
优化 GI 癌症化疗的努力仍在继续。虽然 CASSANDRA 试验（Lancet 2026）已经证明四联方案如 PAXG（顺铂、白蛋白结合型紫杉醇、卡培他滨和吉西他滨）在胰腺导管腺癌中优于 mFOLFIRINOX（中位无事件生存期 16.0 个月 vs 10.2 个月；p=0.0018），但 EAC 治疗尚未取得类似的变革性进展。APE1-SOX9 轴的发现表明，某些 GI 环境中 mFOLFIRINOX 方案的失败可能是由于反流诱导的红氧信号提供的特定分子屏障，添加 APE1 抑制剂可能潜在地拆除这些屏障。
专家评论
从临床角度来看，关于 APE1-SOX9 轴的发现填补了我们长期以来对为什么 EAC 对治疗如此耐药的理解空白。多年来，像 SOX9 这样的转录因子被视为“不可药物靶向”。通过将治疗重点转向红氧调节蛋白 APE1，研究人员找到了抑制 SOX9 的“后门”。这对于具有高 SOX9 特征的患者尤其相关，根据临床数据，这些患者的无复发生存期显著更差。
然而，仍有一些需要注意的地方。尽管 APX2009 在 PDX 模型中显示出前景，但过渡到人体临床试验必须仔细监测脱靶效应，因为 APE1 的红氧功能也涉及正常的生理信号传导。此外，需要全面表征 APE1 红氧功能与其 DNA 修复功能之间的相互作用，以确保抑制前者不会无意中导致健康组织的基因组不稳定性。SOX9 作为伴随诊断生物标志物选择 APE1 抑制剂治疗患者的潜力或许是这项研究最直接的临床应用。
结论
通过 APE1 红氧功能激活 SOX9 转录网络是食道腺癌化疗耐药性的基石。慢性暴露于反流环境基本上“预处理”了这些肿瘤，使其能够抵抗化疗。使用 APE1 红氧特异性抑制剂如 APX2009 代表了一种复杂的策略，可以逆转这种耐药性并提高奥沙利铂的疗效。未来的研究应集中在早期临床试验，以评估这些抑制剂与现有新辅助治疗方案联合使用的安全性和有效性。弥合由 GERD 诱导的微环境与 EAC 的分子驱动因素之间的差距对于改善目前与该疾病相关的糟糕生存率至关重要。
参考文献
- Lu H, Ballout F, Chen L, et al. Targeting APE1-Redox Function Reverses SOX9-mediated Chemoresistance in Esophageal Adenocarcinoma. Gastroenterology. 2026; PMID: 41770176.
- Soutto M, et al. APE1/Ref-1 redox-signaling function is required for the survival of esophageal adenocarcinoma cells. Oncotarget. 2017;8(56):95123-95135. PMID: 29221115.
- Kundu ST, et al. The role of SOX9 in esophageal adenocarcinoma and its potential as a therapeutic target. J Clin Invest. 2022;132(10):e150000.
- CASSANDRA Trial Investigators. Preoperative mFOLFIRINOX versus PAXG for stage I-III resectable and borderline resectable pancreatic ductal adenocarcinoma. Lancet. 2026;406(10522):2945-2956. PMID: 41275879.
