亮点
- 法瑞西单抗同时抑制Ang-2和VEGF-A，在nAMD治疗的加载阶段比单独抑制VEGF-A更快地实现解剖干燥。
- TENAYA和LUCERNE试验的事后分析确定，第12周时的液体消退（IRF和SRF）是维持12周或16周延长给药间隔能力的有力预测指标。
- 实现早期液体消退的患者达到最大16周给药间隔的可能性几乎是持续存在液体患者的两倍（OR 1.76至1.99）。
- 这些发现支持一种‘快速启动’的临床策略，即早期解剖反应指导长期管理并减少nAMD患者的注射负担。
背景
新生血管性老年黄斑变性（nAMD）仍然是全球视力丧失的主要原因。虽然血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂的引入彻底改变了该疾病的管理，但频繁的玻璃体内注射带来的高治疗负担仍然是实现最佳现实世界结果的重大障碍。许多临床实践中的患者经历‘治疗疲劳’，导致剂量不足和随后的视力丧失。
法瑞西单抗是第一个设计用于眼内使用的双特异性抗体，靶向两种与血管不稳定相关的不同途径：VEGF-A和血管生成素-2（Ang-2）。VEGF-A驱动血管生成和血管通透性，而Ang-2通过拮抗Tie2受体促进血管渗漏和炎症。通过同时抑制这两种途径，法瑞西单抗旨在比单一VEGF抑制疗法更有效地稳定视网膜血管。关键的TENAYA和LUCERNE试验确立了法瑞西单抗与阿柏西普相比的非劣效性，大多数患者可以延长至12周或16周的给药间隔。然而，一个重要的临床问题仍然存在：我们能否在治疗早期预测哪些患者能够达到这种高水平的持久性？
主要内容
TENAYA和LUCERNE临床框架
TENAYA（NCT03823287）和LUCERNE（NCT03823300）研究是随机、双盲、多中心的3期试验。它们比较了法瑞西单抗6 mg（最长每16周一次[Q16W]）与阿柏西普2 mg（每8周一次[Q8W]）。主要终点是在第48周的最佳矫正视力（BCVA）变化，结果显示法瑞西单抗与阿柏西普相比非劣效，同时允许显著更长的治疗间隔。到第112周时，约80%接受法瑞西单抗治疗的患者处于12周或更长时间的给药间隔。
快速液体消退作为临床标志物
在最初的12周（加载阶段）进行的头对头剂量分析显示，接受法瑞西单抗治疗的眼睛比接受阿柏西普2 mg治疗的眼睛更快达到‘无液体’状态。这促使进一步调查这种早期解剖成功是否仅仅是短期益处，还是预示着长期持久性。视网膜内液体（IRF）和视网膜下液体（SRF）是nAMD疾病活动的主要指标，其持续存在通常与较差的视觉结局和更频繁的注射需求相关。
事后分析：从第12周到第112周的联系
一项特定的事后分析（Pitcher等，2026年）利用了TENAYA和LUCERNE试验中552名法瑞西单抗组参与者的数据。研究人员根据患者是否在第12周（前三次每月剂量后）完全消退IRF和SRF进行了分类。使用多项逻辑回归，他们测试了早期反应与第20/24周（首次延长机会）和第112周（研究结束）的给药间隔之间的关联。
结果具有统计学意义且临床上有启发性：
- 在第20/24周：第12周时IRF/SRF消退的参与者显著更有可能符合Q16W给药（OR 1.99；95% CI, 1.23-3.21；P = .005）或Q12W给药（OR 1.77；95% CI, 1.09-2.87；P = .02）的标准，而那些仍有液体的参与者则不然。
- 在第112周：第12周反应的预测能力持续存在。早期干燥的患者在两年结束时更有可能处于Q16W方案（OR 1.76；95% CI, 1.10-2.83；P = .02）。
双重抑制机制见解
法瑞西单抗的优越干燥和持久性归因于其独特的机制。在健康的视网膜血管中，Ang-1结合Tie2受体以维持血管稳定性。在nAMD中，Ang-2水平升高，与Ang-1竞争，导致‘血管塑化’——一种血管更容易在VEGF的作用下渗漏和增殖的状态。通过中和Ang-2，法瑞西单抗恢复Tie2信号传导，增强血管稳定性并降低血管对VEGF的敏感性，这可能解释了解剖效果为何既更快又更持久。
专家评论
Pitcher等人的分析结果为视网膜专家提供了实用的路线图。过去，对VEGF抑制疗法的初始反应往往被视为短期疗效的衡量标准。这些数据表明，法瑞西单抗治疗的前12周代表了一个‘预测窗口’。如果患者的视网膜在这个窗口内完全干燥，临床医生可以对成功延长治疗间隔至12周或16周充满信心，从而在随后的两年内显著减少患者的治疗负担。
然而，需要注意的是这一分析的局限性。这是一个事后分析，意味着试验最初并不是专门为了测试这种关联而设计的。此外，尽管优势比令人印象深刻，但这并不意味着第12周未干燥的患者最终不能达到延长间隔；相反，他们可能需要初期更密集的管理才能实现稳定性。这些发现的‘真实世界’应用还将取决于个别患者因素，如色素上皮脱离（PEDs）或特定的遗传倾向，这些因素可能独立于药物机制影响液体动力学。
结论
nAMD治疗的范式正在从仅仅维持视力转向在不损害解剖结局的情况下最大化持久性。TENAYA和LUCERNE试验的证据表明，法瑞西单抗的双重Ang-2/VEGF-A抑制在快速液体消退方面具有明显优势。早期干燥（第12周）与长期持久性（第112周）之间的明确关联表明，早期解剖反应是治疗延长的有效生物标志物。未来的研究应集中在是否可以通过早期积极治疗‘慢反应者’最终将其转移到本研究中观察到的高持久性队列中。
参考文献
- Pitcher JD, Koh AHC, Tan CS, et al. Rapid Fluid Resolution and Durability With Faricimab in Neovascular Age-Related Macular Degeneration. JAMA Ophthalmol. 2026;144(3):269-272. PMID: 41712218.
- Heier JS, Khanani AM, Quezada Ruiz C, et al. Efficacy, durability, and safety of faricimab in neovascular age-related macular degeneration (TENAYA and LUCERNE): two randomised, double-masked, multicentre, phase 3 non-inferiority trials. Lancet. 2022;399(10326):729-740. PMID: 35085502.
- Sahni J, Dugel PU, Pollack JS, et al. Efficacy and Safety of Faricimab in Neovascular Age-Related Macular Degeneration: 2-Year Results from the Phase 3 TENAYA and LUCERNE Trials. Ophthalmology. 2024;131(2):189-202. PMID: 37633516.
