序論: 骨髄腫瘍におけるRNAスプライシングの治療的課題
再発または難治性（R/R）の急性骨髄性白血病（AML）と高度リスクの骨髄異形成症候群（MDS）を治療する医師にとって、血液学の最も困難な領域の一つとなっています。FLT3やIDH阻害剤などの標的療法の登場にもかかわらず、多くの患者は反応しないか、最終的には耐性疾患に陥ります。最近のゲノム解析では、SF3B1、SRSF2、U2AF1、ZRSR2などのスプライシング因子の突然変異が、特にMDSと二次性AMLにおいて最も頻繁に見られる分子変異の一つであることが明らかになっています。これらの突然変異は異常なmRNAスプライシングを引き起こし、発癌化と治療抵抗性を促進します。ロゴセキビブ（CTX-712）は、CDC2様キナーゼ（CLK）を標的とする初の経口投与可能な小分子阻害剤であり、これらの脆弱性を活用する新しい戦略を提供します。
ハイライト
初のメカニズム
ロゴセキビブは、スプライソームの主要な調節因子であるCLKの強力で選択的な阻害剤であり、血液悪性腫瘍の新しい治療クラスを代表しています。
有望な臨床効果
フェーズ1の設定で、ロゴセキビブは再発または難治性のAML患者の25%と、高度リスクのMDS患者の50%に完全寛解（CR）を達成しました。
標的への結合が確認された
薬物動態解析では、末梢血細胞内のエクソンスキップが用量依存的に増加することが示され、ヒトでの薬物の作用機序が検証されました。
管理可能な安全性プロファイル
本研究では、70 mgと105 mgの用量レベルで許容可能な安全性プロファイルが確認されました。用量制限毒性は管理可能で予測可能でした。
作用機序: CDC2様キナーゼ（CLK）の阻害
CDC2様キナーゼ（CLKs）は、スプライソームの調節に重要な役割を果たします。これらは、前mRNA処理中のスプライスサイト選択に不可欠なセリン/アルギニンリッチ（SR）タンパク質をリン酸化します。CLKを阻害することで、ロゴセキビブはこれらのSRタンパク質のリン酸化サイクルを妨げ、広範な代替スプライシングの変化をもたらします。前臨床データでは、特に既存のスプライシング因子突然変異や高転写ストレスを持つ癌細胞は、CLKの薬理学的阻害に対して極めて敏感であることが示唆されています。ロゴセキビブのエクソンスキップの誘導とその後の転写物分解やタンパク質アイソフォームの切り替えは、悪性細胞の「スプライシング依存性」を標的とするユニークなメカニズムを提供します。
試験設計と方法論
このフェーズ1試験は、日本（jRCT2080224127）で実施された初めてのヒト試験で、オープンラベル、用量上昇試験でした。主な目的は、R/Rの血液悪性腫瘍、特にAMLと高度リスクのMDS患者におけるロゴセキビブの安全性、忍容性、薬物動態（PK）を評価することでした。従来の3+3用量上昇設計を採用し、固形腫瘍コホートから得られた以前の安全性データに基づいて試験が行われました。
患者には、カプセル形で週2回ロゴセキビブが投与されました。評価された用量レベルは70 mgと105 mgでした。対象となった患者は、標準的な治療オプションを尽くした重篤な前治療を受けている患者で、予後が不良な集団を代表していました。主要な副次的エンドポイントには、国際作業部会基準による初步的な有効性評価と、スプライソーム調節の薬物動態（PD）マーカーが含まれていました。
主要な知見: 効果と臨床反応
このフェーズ1試験の初步的な有効性結果は、患者集団の難治性を考えると特に注目に値します。
急性骨髄性白血病（AML）コホート
評価可能な12人のAML患者のうち、ロゴセキビブは著しい臨床効果を示しました：
– 完全寛解（CR）: 3人（25.0%）
– 血液学的回復不完全の完全寛解（CRi）: 1人（8.3%）
– 合計で、AMLコホートの33.3%が有意な臨床反応を示しました。
骨髄異形成症候群（MDS）コホート
MDSグループ（n = 2）の反応も同様に有望でした：
– 完全寛解（CR）: 1人（50.0%）
これらの知見は、低メチル化剤やベネトクラックスベースの治療レジメンを含む複数の前治療後でも、ロゴセキビブが深層分子的および血液学的反応を誘導できる可能性を示唆しています。
安全性と忍容性プロファイル
スプライシング阻害剤の安全性は、正常細胞の恒常性に重要な役割を果たすスプライシングの観点から重要な懸念事項です。本研究では、ロゴセキビブは管理可能な安全性プロファイルを示しました。
105 mg週2回投与量では、1件の用量制限毒性（DLT）が記録されました：4度の肺炎。しかし、ほとんどの副作用は基礎疾患の状態と強度の高い血液学的治療の既知の影響と一致していました。週2回の投与スケジュールは、悪性細胞のスプライシング調節を許容しつつ、健康組織への全身毒性を最小限に抑えるのに十分な治療窓を提供しているように見えました。
薬物動態と薬物動態
薬物動態（PK）分析では、ロゴセキビブの曝露量が用量に比例して増加することが示されました。平均最大血漿濃度（Cmax）と24時間までの曲線下面積（AUC0-24）は、105 mgコホートで70 mgコホートよりも有意に高かったです。
重要なのは、薬物動態（PD）分析で標的への結合が確認されたことです。研究者は、末梢血細胞内のエクソンスキップの相対的な大きさを測定しました。これは、CLK阻害の直接的な結果です。結果は、エクソンスキップがロゴセキビブの曝露量と相関して増加することが示され、明確なPK/PD関係が示されました。これは、次のフェーズ2試験での用量選択の堅固な根拠を提供します。
専門家のコメント: スプライシング阻害の未来
R/RのAMLとMDSでロゴセキビブが完全寛解を達成したことは、スプライソーム標的オンコロジーの成熟した分野を示しています。スプライソームの直接的な阻害（例えば、SF3B1の標的化）の初期の試みは、しばしば狭い治療窓と著しい消化管毒性に制限されていましたが、CLKのような調節キナーゼを標的とするアプローチは、より洗練され、忍容性の高い方法を提供する可能性があります。
現在の試験の制限は、フェーズ1試験に典型的なサンプルサイズの小ささです。将来の解析では、SRSF2やU2AF1などの特定の突然変異がロゴセキビブへの優れた反応を予測するかどうかを決定する必要があります。さらに、肺炎がDLTとして観察されたことから、より大規模なコホートでの肺機能と感染症合併症の慎重な監視が必要です。
結論
ロゴセキビブ（CTX-712）は、再発または難治性のAMLとMDS患者に対する有望な初の治療選択肢を提供します。CLK調節スプライシング経路を成功裏に標的としたことで、ロゴセキビブは管理可能な安全性プロファイルを持つ完全寛解を誘導する能力を示しました。米国で進行中のフェーズ1/2試験（NCT05732103）は、用量の精緻化とこの新規剤の有効性のさらなる検証に不可欠です。臨床コミュニティにとっては、ロゴセキビブは骨髄腫瘍の精密医療ツールキットの新たな柱となる可能性があります。
資金提供と臨床試験情報
本研究は、日本臨床試験登録（jRCT2080224127）の支援を受けました。進行中の世界的臨床評価は、ClinicalTrials.gov（識別子：NCT05732103）に登録されています。
参考文献
1. Yokoyama H, Fukuhara N, Ando K, et al. Phase 1 study of rogocekib in patients with relapsed or refractory hematologic malignancies. Blood Adv. 2026 Jan 13;10(1):262-272. doi: 10.1182/bloodadvances.2025017601. PMID: 41056522.
2. Graubert TA, et al. Somatic mutations in the RNA splicing machinery in myelodysplastic syndromes. Nature. 2011;478(7367):103-107.
3. Seiler M, et al. Somatic Mutations in Subsets of Gastrointestinal Cancers Alter Mutually Exclusive Splicing and Generate Pro-tumorigenic Isoforms. Cell Rep. 2018;23(5):1461-1476.
