Những điểm nổi bật
– Liều thấp IL-2 dưới da (1 x 10^6 IU/ngày trong 5 ngày) được tiêm mỗi 4 tuần (IL-2 q4wks) là an toàn và dung nạp tốt ở người mắc bệnh Alzheimer nhẹ đến trung bình (AD).
– IL-2 q4wks đáng kể mở rộng số lượng tế bào T điều hòa (Tregs) lưu thông và tăng cường cường độ huỳnh quang trung bình của Foxp3 (MFI), với chức năng ức chế được cải thiện so với giả dược.
– IL-2 q4wks tạo ra những thay đổi có lợi đối với nhiều trung gian viêm trong huyết tương (giảm CCL2, CCL11, IL-15; tăng IL-4, CCL13) và tăng Aβ42 trong dịch não tủy (p = 0.045 so với giả dược) vào Ngày 148; NfL trong dịch não tủy ổn định so với sự tăng lên trong nhóm giả dược (p = 0.060).
– Thử nghiệm xác định một tín hiệu hướng tới sự suy giảm nhận thức chậm hơn theo ADAS-Cog tại tuần 22 (p = 0.061), hỗ trợ các nghiên cứu lớn hơn và dài hơn.
Nền tảng: gánh nặng bệnh tật và lý do
Bệnh Alzheimer (AD) là một rối loạn thoái hóa thần kinh tiến triển, đặc trưng bởi sự suy giảm nhận thức, tích tụ amyloid-β (Aβ) và bệnh lý tau, mất synapses và viêm thần kinh. Viêm và sự rối loạn miễn dịch đã trở thành những yếu tố đóng góp chính cho sự tiến triển của bệnh và ngày càng được coi là mục tiêu điều trị có thể tác động. Tế bào T điều hòa (Tregs) là những điều hòa miễn dịch quan trọng, ức chế viêm quá mức và duy trì cân bằng. Các nghiên cứu trước đây đã ghi nhận sự giảm số lượng và/hoặc chức năng Tregs trong AD, sự chuyển đổi về hình thái viêm ngoại biên và trung ương, và mối liên hệ giữa sự rối loạn miễn dịch và sự tiến triển lâm sàng.
Liều thấp interleukin-2 (IL-2) ưu tiên mở rộng Tregs trong cơ thể và đã được nghiên cứu trong nhiều rối loạn tự miễn và viêm như một chiến lược để phục hồi cân bằng miễn dịch. Áp dụng cách tiếp cận này cho AD nhằm giảm viêm không thích hợp, bảo vệ các tế bào thần kinh khỏi tổn thương do miễn dịch và có thể ảnh hưởng đến bệnh lý cốt lõi của AD.
Thiết kế nghiên cứu
Báo cáo này mô tả một thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn 2a, mù đôi, có đối chứng giả dược (ClinicalTrials.gov NCT06096090) tuyển chọn 38 người mắc bệnh Alzheimer nhẹ đến trung bình. Người tham gia được phân ngẫu nhiên vào một trong ba nhóm: IL-2 q4wks (n = 9), IL-2 q2wks (n = 10), hoặc giả dược (n = 19). Liều lượng IL-2 bao gồm các mũi tiêm dưới da với liều 1 × 10^6 IU/ngày trong 5 ngày liên tục, lặp lại mỗi 4 tuần hoặc mỗi 2 tuần, trong suốt thời gian điều trị 21 tuần sau đó là 9 tuần theo dõi.
Các điểm cuối chính là tính an toàn và khả năng dung nạp — tần suất và mức độ nghiêm trọng của các sự cố bất lợi (AEs). Các điểm cuối phụ đánh giá động lực học miễn dịch: thay đổi tần suất Treg và chức năng ức chế, và MFI Foxp3. Các điểm cuối thăm dò bao gồm đo lường 45 trung gian viêm trong huyết tương, các dấu hiệu sinh học AD trong dịch não tủy (Aβ42, chuỗi nhẹ neurofilament [NfL]), và các thang lâm sàng bao gồm ADAS-Cog.
Những phát hiện chính
Tính an toàn và khả năng dung nạp
Tất cả 38 người tham gia đã hoàn thành thử nghiệm. Không có sự cố bất lợi nghiêm trọng hay tử vong nào được báo cáo. Cả hai lịch sử dùng IL-2 đều được dung nạp tốt nói chung. Sự vắng mặt của các tín hiệu an toàn nghiêm trọng trong nhóm người già mắc AD này hỗ trợ khả thi của các đợt ngắn liều thấp IL-2 trong nhóm dân số này, mặc dù cần mẫu lớn hơn để xác định các sự cố bất lợi hiếm gặp và an toàn dài hạn.
Các tác động miễn dịch: mở rộng và chức năng Treg
Cả IL-2 q4wks và q2wks đều tăng số lượng Treg lưu thông và cải thiện hoạt động ức chế so với cơ bản và giả dược. Đáng chú ý, IL-2 q4wks tạo ra sự tăng cường đáng kể hơn về tỷ lệ Treg và MFI Foxp3 so với lịch trình q2wks. Những kết quả này cho thấy không chỉ sự mở rộng định lượng mà còn sự tăng cường về hình thái của khoang Treg (biểu hiện Foxp3 cao hơn), điều này tương quan với khả năng ức chế trong các nghiên cứu cơ chế.
Các trung gian viêm ngoại biên
Phân tích theo thời gian của 45 trung gian viêm trong huyết tương cho thấy IL-2 q4wks có tác động mạnh mẽ nhất đối với một số trung gian liên quan đến viêm thần kinh và AD. Cụ thể, IL-2 q4wks giảm CCL2 (MCP-1), CCL11 (eotaxin-1) và IL-15 trong khi tăng IL-4 và CCL13. Những thay đổi này gợi ý về việc giảm sự tuyển dụng viêm do monocyte/chemokine (CCL2, CCL11) và chuyển hướng sang môi trường cytokine chống viêm hoặc điều hòa (IL-4). Giảm IL-15 có thể phản ánh sự giảm kích hoạt lymphocyte độc tế bào hoặc viêm. Mô hình này có tính thuyết phục sinh học cho sự điều chỉnh miễn dịch ngoại vi do Treg, có thể ảnh hưởng gián tiếp đến miễn dịch trung ương.
Các dấu hiệu sinh học dịch não tủy
Vào Ngày 148, người nhận IL-2 q4wks cho thấy sự tăng đáng kể Aβ42 trong dịch não tủy so với giả dược (p = 0.045). Việc diễn giải yêu cầu sự tinh tế: trong AD triệu chứng, Aβ42 thấp trong dịch não tủy thường được diễn giải là bị giữ lại trong các agregat amyloid não. Sự tăng Aβ42 trong dịch não tủy sau một liệu pháp điều hòa miễn dịch có thể phản ánh việc loại bỏ các loài Aβ tan trong dịch từ não sang dịch não tủy, giảm sự lắng đọng, hoặc thay đổi cân bằng giữa các khoang. Cần thêm sự xác nhận bằng amyloid PET để kết luận chắc chắn về việc loại bỏ amyloid thân não.
NfL trong dịch não tủy, một dấu hiệu của tổn thương trục thần kinh, tăng 217 pg/ml trong nhóm giả dược nhưng ổn định trong nhóm IL-2 q4wks (p = 0.060 IL-2 q4wks so với giả dược), một kết quả gần đạt ý nghĩa thống kê cho thấy tiềm năng bảo vệ thần kinh của việc mở rộng Treg thông qua việc giảm tổn thương trục thần kinh do miễn dịch.
Kết quả lâm sàng
Sự thay đổi trung bình được điều chỉnh từ cơ bản theo ADAS-Cog tại tuần 22 có lợi cho IL-2 q4wks với xu hướng chậm hơn sự tiến triển so với giả dược (p = 0.061). Mặc dù chưa đạt ý nghĩa thống kê theo quy định, hướng đi đồng nhất giữa các dấu hiệu sinh học, các điểm cuối miễn dịch và nhận thức cung cấp một tín hiệu sinh học đồng bộ cần được xác nhận.
Bình luận chuyên gia: diễn giải, cơ chế và hạn chế
Diễn giải. Thử nghiệm giai đoạn 2a này cho thấy rằng liều thấp IL-2 ngắt quãng là an toàn trong nhóm AD được nghiên cứu, mở rộng và tăng cường chức năng Treg, điều chỉnh các trung gian viêm ngoại biên, và tạo ra các tín hiệu dấu hiệu sinh học và lâm sàng phù hợp với các giả thuyết điều chỉnh bệnh. Sự đồng nhất giữa các biện pháp miễn dịch, sinh hóa và nhận thức tăng cường tính thuyết phục sinh học.
Mechanism giả định. Liều thấp IL-2 ưu tiên kích thích thụ thể IL-2 cao (CD25hi) biểu hiện trên Treg, thúc đẩy sự sống sót, phân chia và chức năng ức chế của Treg. Sự phục hồi cân bằng miễn dịch ngoại biên có thể giảm sự di chuyển của monocyte và lymphocyte viêm vào hệ thần kinh trung ương, giảm kích hoạt microglia và giảm tổn thương thần kinh phía sau. Thay đổi trong chemokine như CCL2 và CCL11 phù hợp với việc giảm sự tuyển dụng tế bào viêm ngoại biên; tăng IL-4 có thể phản ánh sự chuyển hướng sang phản ứng loại-2/điều hòa.
Tại sao q4wks > q2wks? Hiệu suất vượt trội của lịch trình q4wks có thể phản ánh động lực học cân bằng của quá trình cảm ứng và co rút Treg: liều lượng theo đợt với các khoảng thời gian phục hồi có thể cho phép tái lập chương trình lâu dài hơn cho khoang Treg, trong khi các khoảng thời gian lặp lại ngắn hơn có thể ưa thích sự mở rộng tạm thời mà không có sự trưởng thành về hình thái. Việc mô hình hóa động lực học dược lý và phân loại miễn dịch cơ chế trong các nghiên cứu sau có thể làm rõ lịch trình tối ưu.
Hạn chế. Các hạn chế chính bao gồm mẫu nhỏ (n = 38), đặc biệt là trong các nhóm hoạt chất, giảm sức mạnh và tăng nguy cơ lỗi loại I/II. Nhiều so sánh thăm dò dấu hiệu sinh học tăng khả năng sai dương; kết quả Aβ42 trong dịch não tủy (p = 0.045) và kết quả gần đạt ý nghĩa NfL và ADAS-Cog cần được tái tạo. Thời gian nghiên cứu ngắn tương đối cho các tuyên bố điều chỉnh bệnh; bệnh lý AD tiến triển qua nhiều năm, nên cần theo dõi lâu dài hơn để đánh giá hiệu quả bền vững đối với sự tiến triển lâm sàng và dấu hiệu sinh học hình ảnh. Dân số thử nghiệm và tiêu chí bao gồm/trừ ra có thể hạn chế khả năng tổng quát, đặc biệt là đối với bệnh nhân có bệnh kèm theo hoặc bệnh ở giai đoạn muộn. Sự vắng mặt của amyloid hoặc tau PET hạn chế việc diễn giải các thay đổi trong dịch não tủy liên quan đến bệnh lý thân não.
Ý nghĩa và bước tiếp theo
Những kết quả này biện minh cho một thử nghiệm ngẫu nhiên lớn hơn, có đủ sức mạnh với một số xem xét thiết kế: thời gian điều trị và theo dõi dài hơn (≥12–18 tháng), phân loại theo tải amyloid/tau cơ bản (tốt nhất là PET hoặc hồ sơ dịch não tủy), kết hợp các dấu hiệu sinh học hình ảnh (amyloid và tau PET, MRI thể tích), phân loại miễn dịch chi tiết hơn (các tiểu nhóm Treg, các dấu hiệu di chuyển), và giám sát an toàn cẩn thận ở người già có bệnh kèm theo. Các nghiên cứu tìm liều và tối ưu hóa lịch trình có thể xác định các chế độ liều lượng tối đa hóa chức năng Treg bền vững với gánh nặng liều lượng tối thiểu. Các phương pháp kết hợp (ví dụ, IL-2 với các liệu pháp chống amyloid hoặc chống tau) có thể được xem xét nếu IL-2 được chứng minh là hiệu quả trong việc điều chỉnh viêm thần kinh phía sau trong khi các chất điều trị cụ thể về bệnh xử lý proteinopathy.
Kết luận
Trong thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn 2a này, liều thấp IL-2 ngắt quãng được tiêm mỗi 4 tuần là an toàn, mở rộng và tăng cường chức năng tế bào T điều hòa, thay đổi các trung gian viêm trong huyết tương theo hướng giảm tông viêm, tăng Aβ42 trong dịch não tủy, ổn định NfL trong dịch não tủy so với giả dược, và tạo ra xu hướng có lợi trong sự suy giảm nhận thức. Mặc dù sơ bộ, những tín hiệu hội tụ này hỗ trợ việc tiếp tục nghiên cứu liệu pháp miễn dịch nhắm mục tiêu Treg trong AD thông qua các thử nghiệm lớn hơn và dài hơn với các điểm cuối dấu hiệu sinh học đa phương thức.
Quỹ tài trợ và đăng ký thử nghiệm
Đăng ký thử nghiệm: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT06096090, Ngày đăng ký: 10-17-2023. Nguồn tài trợ được báo cáo trong bài công bố gốc (Faridar et al., Alzheimers Res Ther. 2025).
Tài liệu tham khảo
Faridar A, Gamez N, Li D, Wang Y, Boradia R, Thome AD, Zhao W, Beers DR, Thonhoff JR, Nakawah MO, Román GC, Volpi JJ, Toledo JB, George M, Davis CS, Pascual B, Grundman M, Masdeu JC, Appel SH. Liều thấp interleukin-2 ở bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer nhẹ đến trung bình: Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên. Alzheimers Res Ther. 2025 Jul 4;17(1):146. doi: 10.1186/s13195-025-01791-x. PMID: 40615880; PMCID: PMC12231701.
Các tài liệu nền tảng bổ sung về liều thấp IL-2 và liệu pháp Treg trong bệnh lý người có thể tìm thấy trong văn献学和转化医学文献；读者可参阅上述主要试验报告以获取完整的方法、安全性表格和补充分析。
