ハイライト
- Trastuzumab deruxtecan (T-DXd)は、trastuzumab emtansine (T-DM1)と比較して、侵襲的再発または死亡のリスクを53%削減しました。
- T-DXd群の3年侵襲的無病生存率(iDFS)は92.4%で、T-DM1群は83.7%でした。
- T-DXdの効果は、無病生存率や遠隔再発無病生存率などの主要な副次的評価項目で一貫していました。
- 間質性肺疾患（ILD）は依然として重要な安全性の懸念であり、T-DXd治療を受けた患者の9.6%で発症し、厳格な臨床監視が必要です。
残存HER2陽性乳がんにおける未充足のニーズ
HER2陽性（HER2+）早期乳がんの治療環境は、新規補助療法によって大きく変化しました。新規補助療法後の病理学的完全寛解（pCR）の達成は、良好な長期予後の強力な予測因子です。しかし、多くの患者がpCRを達成せず、手術時に残存侵襲性病変がある場合、これらの患者は疾患の再発や死亡のリスクが著しく高まります。
数年間、残存病変のある患者の標準治療は、ランドマークとなるKATHERINE試験に基づいてtrastuzumab emtansine (T-DM1)でした。この試験は、trastuzumab単独よりも優れた予後を示しました。しかしながら、多くの患者が再発し、特にリンパ節陽性疾患や大きな残存腫瘍負荷を持つ高リスクの特徴を持つ患者がその対象となっています。この高リスク集団での再発リスクをさらに低減するためのより強力な治療選択肢に対する緊急の臨床的ニーズがありました。
DESTINY-Breast05：研究デザインと参加者特性
DESTINY-Breast05試験（NCT04622319）は、フェーズ3、オープンラベル、無作為化、国際的な研究で、新規補助療法後の設定で、trastuzumab deruxtecan (T-DXd)がT-DM1よりも優れた結果を提供できるかどうかを評価することを目的としていました。T-DXdは、ヒト化抗HER2 IgG1モノクローナル抗体、可逆性テトラペプチドベースのリンカー、および強力なトポイソメラーゼI阻害剤ペイロードからなる次世代抗体薬複合体（ADC）です。
研究対象者と無作為化
試験には、少なくとも6サイクルの新規補助療法（HER2標的薬を含む）を完了した後に、乳房または腋窩リンパ節に残存侵襲性病変のある1,635人のHER2陽性乳がん患者が登録されました。具体的には、手術時にリンパ節陽性疾患のある患者または診断時に手術不能な疾患のある患者を対象とした高リスクコホートを対象としました。参加者は1:1の比率で、T-DXd（5.4 mg/kg）またはT-DM1（3.6 mg/kg）を3週間に1回静脈内投与を受けました。
評価項目
主要評価項目は、無作為化から対側の侵襲性乳がん腫瘍再発、対側の地域侵襲性乳がん再発、遠隔再発、対側の侵襲性乳がん、または任意の原因による死亡の最初の発生までの時間である侵襲的無病生存率（iDFS）でした。主要な副次的評価項目には、無病生存率（DFS）、全生存率（OS）、安全性が含まれました。
有効性の結果：生存の新たな基準
DESTINY-Breast05の結果は、高リスク早期乳がんの管理における可能性のあるパラダイムシフトを表しています。中央値約30ヶ月の追跡調査期間中、有効性データはすべての主要および副次的な測定でT-DXdが有利であることを示しました。
侵襲的無病生存率（iDFS）
T-DXd群では51人（6.2%）がiDFSイベントを経験し、T-DM1群では102人（12.5%）が経験しました。これはハザード比（HR）0.47（95%信頼区間[CI]、0.34～0.66；P＜0.001）に相当します。3年iDFS率はT-DXd群で92.4%、T-DM1群で83.7%で、絶対的な改善は8.7ポイントでした。これは、T-DM1がすでに非常に効果的な標準治療であったことを考慮に入れても、侵襲的再発または死亡のリスクを53%削減するという臨床的に深い意味があります。
副次的評価項目
有効性は無病生存率にも及び、ハザード比0.47（95% CI、0.34～0.66）でした。3年DFS率はT-DXd群で92.3%、T-DM1群で83.5%でした。さらに、T-DXdは遠隔再発の減少傾向を示し、これは乳がんの死亡率の主な要因です。全体生存率データはまだ成熟していないものの、生存曲線の早期分離はT-DXdコホートにとって堅固な長期的利益を示唆しています。
安全性プロファイルと有害事象の管理
T-DXdの有効性は優れていますが、2つのADCの安全性プロファイルは大きく異なり、異なる臨床管理戦略が必要です。
一般的な毒性
T-DXdを受けた患者では、胃腸系と血液系の毒性の報告率が高かったです。T-DXd群で最も頻繁に報告された有害事象は、吐き気（71.3%）、便秘（32.0%）、嘔吐（31.0%）でした。好中球減少（31.6%）も一般的でした。一方、T-DM1は主に実験室所見の異常、特にアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（50.2%）とアラニンアミノトランスフェラーゼ（45.3%）の増加、血小板減少（49.8%）に関連していました。
間質性肺疾患（ILD）
T-DXdの最も重要な安全性の懸念は、薬物関連の間質性肺疾患または間質性肺炎です。DESTINY-Breast05では、T-DXd群の9.6%で薬物関連のILDが認められ、T-DM1群では1.6%でした。ILDのほとんどのイベントは低グレード（グレード1または2）でしたが、T-DXd群で2件の致死的ケース（グレード5）が発生しました。これは、呼吸症状に対する高い疑いを持つことと、管理ガイドラインに厳密に従うことの絶対的な必要性を示しています。管理ガイドラインには、疑われるILDの場合の即時治療中断とステロイドの開始が含まれます。
専門家コメント：臨床的意義と実践の変化
DESTINY-Breast05試験は、高リスクで残存HER2+疾患のある患者の術後補助療法としてT-DXdを優先するものとなる可能性が高いです。T-DXdの優れた有効性の生物学的根拠は、その高い薬物-抗体比（約8）と膜透過性ペイロードにあります。これは「傍観者効果」をもたらし、残存疾患、特に異質なHER2発現を示す疾患に対して有用です。
しかし、初期段階のT-DM1からT-DXdへの移行には、リスク-ベネフィット比を慎重に検討する必要があります。非常に少量の残存疾患（例えば、孤立した腫瘍細胞または微小転移のみ）を持つ患者では、T-DXdのT-DM1に対する利益が少ない可能性があり、ILDのリスクが意思決定プロセスでより重く考えられる可能性があります。一方、この試験で研究された高リスク集団—リンパ節陽性疾患を持つ患者—では、iDFSの絶対的な利益はほぼ9%で、非常に説得力があります。
医師はまた、「経済的毒性」とT-DXdに関連する集中的な監視に必要なインフラストラクチャを考慮する必要があります。定期的なCT画像撮影と吐き気の積極的な管理は、T-DXd治療プロトコルの不可欠な部分であり、T-DM1の以前の経験とは異なる可能性があります。
結論
DESTINY-Breast05試験は、乳がん研究における重要なマイルストーンです。以前の標準治療と比較して再発リスクを53%削減することで、T-DXdはHER2陽性早期乳がんの術後補助療法における有効性の新たな基準を設定しました。間質性肺疾患のリスクは厳格な臨床監視を必要としますが、侵襲的無病生存率の大幅な改善は、再発リスクの高い患者にとって新たな希望のレベルを提供します。今後の研究は、患者選択のさらなる精緻化に焦点を当て、T-DXdのより早い治療ラインでの使用を探求することになるでしょう。
資金提供とClinicalTrials.gov
DESTINY-Breast05試験は、大塚製薬とアストラゼネカによって資金提供されました。臨床試験登録番号はNCT04622319です。
参考文献
Loibl S, Park YH, Shao Z, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Residual HER2-Positive Early Breast Cancer. N Engl J Med. 2025 Dec 10. doi: 10.1056/NEJMoa2514661. Epub ahead of print. PMID: 41370739.
von Minckwitz G, Huang CS, Mano MS, et al. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2019;380:617-628.
Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2022;387:9-20.
