序論：インクレチンベース療法の進化
過去10年間、メタボリック医療の領域はインクレチンベース療法の登場により根本的に再定義されました。初期の毎日のGLP-1受容体（GLP-1R）アゴニストから現在の週1回投与の単分子二重アゴニストに至るまで、目標は一貫しています：体重減少を達成し、最小限の副作用で血糖コントロールを最適化することです。しかし、セマグルチドやティルゼパチドなどの成功を超えて医療界が目指す新たなフロンティアが存在します——シグナルバイアス型アゴニストです。
CT-388はこの進化の一歩前進を代表しています。週1回投与のシグナルバイアス型二重GLP-1Rおよびグルコース依存性インスリン分泌促進ポリペプチド受容体（GIPR）アゴニストとして、CT-388はレセプターが刺激にどのように反応するかを分子レベルで調整することで治療窓を洗練することを目指しています。最近、Molecular Metabolismに発表された研究結果は、この分子が前臨床モデルからヒト被験者への強力な翻訳可能性を示しており、シグナルバイアスが肥満と2型糖尿病の治療においてさらなる効果をもたらす鍵であることを示唆しています。
メカニズムの洞察：シグナルバイアスの力
CT-388の重要性を理解するには、まずバイアス型アゴニストの概念を理解する必要があります。伝統的なG-タンパク質共役受容体（GPCRs）のアゴニスト、例えばネイティブのGLP-1とGIPホルモンは、複数の細胞内経路を引き起こします。それらは、インスリン分泌と満腹感を担当する目的のサイクリックAMP（cAMP）経路を活性化しますが、同時にβアレスタインを頻繁に募集し、これが受容体の内因化と脱感作を引き起こします。この‘ダウンレギュレーション’は実質的に受容体を細胞表面から取り除き、薬物の効果の持続時間と強度を制限します。
CT-388はシグナルバイアス型に設計されています。細胞ベースのアッセイでは、ネイティブリガンドと比較してcAMPシグナル経路を優先的に選択的に活性化し、受容体の内因化を最小限に抑えます。これにより、GLP-1とGIP受容体がプラズマ膜上でより長期間‘活性’な状態を保つことができ、CT-388はより持続的な代謝シグナル伝達を可能にします。この単分子ペプチドベースのアプローチは、両方の受容体が同時に活性化されることを確保し、GLP-1の食欲抑制効果とGIPの脂質バッファリングとインスリン促進能力の相乗効果を活用します。
前臨床基盤：ネズミから非ヒト霊長類へ
臨床試験に移行する前に、CT-388はさまざまな動物モデルで厳密なテストを受け、その代謝上の利点が確認されました。ネズミでは、この分子は体重と食欲の著しい減少だけでなく、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）の病理学的な大幅な改善も示しました。これは、肥満と脂肪肝疾患との高い合併症率を考えると特に重要です。
非ヒト霊長類モデル（サル）では、CT-388はさらに優れた血糖コントロールを示しました。これらの結果が種間で一貫していたため、cAMPバイアスメカニズムが有意な臨床アウトカムに翻訳されるのに十分な堅牢性があることが示されました。これらのモデルで観察された薬物動態プロファイルは、ヒトでの週1回の皮下投与スケジュールへの移行を支持していました。
試験デザイン：NCT04838405 第1相試験
CT-388の臨床評価は、第1相、二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験（NCT04838405）で行われました。主な目的は、肥満または過体重の被験者における化合物の安全性、忍容性、薬物動態、薬理学的特性を評価することでした。
試験は2つの主要な投与構造を使用しました：
単回上昇投与（SAD）
被験者は0.5 mgから7.5 mgまでの範囲の単回皮下投与を受けました。
複数回上昇投与（MAD）
被験者は4週間で5 mgから12 mgまでの範囲の週1回の投与を受けました。
このデザインにより、研究者は薬物の急性効果だけでなく、標準的な1ヶ月の臨床観察期間における累積的な影響も観察することができました。対象者の選択基準は、健康な個人に焦点を当てており、主要なアウトカムが複雑な合併症や以前の集中的な代謝介入によって混乱しないようにしていました。
主要な臨床結果：体重減少と血糖効果
第1相試験の最も注目すべき結果は、非常に短い期間での体重減少の大きさでした。29日目——週1回の投与を4回受けた後——CT-388を投与された被験者は、体重の平均変化率が-4.7%から-8.0%を示しました。対照群では、体重の変化は-0.5%に過ぎませんでした。
4週間で8%の体重減少は、臨床的に非常に顕著であり、しばしば初回用量段階で現在承認されている第1世代および第2世代のインクレチンで観察される率を上回ります。さらに、効果は用量依存性であったことから、CT-388の治療上限が非常に高い可能性が示されました。
体重減少以外にも、CT-388は強力な血糖効果を示しました。改善は以下の通りでした：
空腹時条件
治療群では、空腹時の血漿グルコースとインスリンレベルの有意な低下が観察されました。
経口グルコース耐性試験（OGTT）
被験者はOGTT中にグルコースの処理が改善したことが示され、これは2型糖尿病と前糖尿病の治療における薬物の潜在的な能力を示す重要なマーカーです。二重アゴニズムは、体をグルコース負荷に感化させながら、同時に肥満の全身的な負担を軽減する効果があるようです。
安全性と忍容性プロファイル
安全性は、特に胃腸障害のクラスとして知られる新しい代謝療法にとって最重要の懸念事項です。CT-388は、試験参加者により一般的に良好に耐えられました。安全性プロファイルは、GLP-1RおよびGIPRアゴニストの既知のクラス効果と概ね一致していました。
治療関連有害事象（TEAEs）の大部分は軽度または中等度に分類されました。予想通り、吐き気、嘔吐、下痢などの胃腸症状が最も多く報告されました。これらは通常、用量増加期に発生し、時間とともに軽減傾向にありました。重大な安全性信号や予期せぬ毒性は見られず、分子の第2相および第3相試験への継続的な臨床開発を支持しています。
専門家のコメント：翻訳可能性と将来の方向性
CT-388の第1相試験での成功は、‘翻訳科学’——シグナルバイアスのような複雑な分子概念を人間の生理学に成功裏に適用する能力——の重要性を強調しています。内分泌学の専門家は、体重減少が最も目立った結果ですが、血糖パラメータの改善と、前臨床モデルで見られたNASH解消の可能性は、CT-388が多臓器療法であることを示唆していると述べています。
ただし、考慮すべき制限もあります。第1相試験として、サンプルサイズは比較的小さく、期間は4週間に限定されていました。長期試験は、体重減少の持続性、停滞の可能性、数年ではなく数週間の慢性投与の安全性を決定するために必要です。さらに、既存の二重アゴニスト（ティルゼパチドなど）との直接比較が必要であり、CT-388の正確な臨床的地位を定義する必要があります。
生物学的合理性は依然として強いです：受容体の内因化を低減することで、CT-388は不偏アゴニストと同等の効果を達成するために必要な用量が低くなる可能性があり、副作用の負担を軽減したり、現行の療法に反応しない患者でのより積極的な体重減少を可能にするかもしれません。
結論
CT-388は、代謝薬物の有望な新規追加です。GLP-1とGIPアゴニズムの相乗効果とシグナルバイアスの分子的精度を組み合わせることで、非常に短い期間で臨床的に意味のある体重減少と血糖改善を達成する能力を示しました。ネズミとサルからヒトへの翻訳可能性は非常に一貫しており、さらなる臨床評価の堅固な基礎を提供しています。
医療界が世界の肥満と2型糖尿病の二重の流行と闘い続ける中、CT-388は次の世代の精密インクレチン療法の一部を示しています——より強力であるだけでなく、より分子的に精緻なものです。
資金提供と登録
この研究は、CT-388の開発者（Carmot Therapeutics、現在はRoche Groupのメンバー）によって支援されました。臨床試験はClinicalTrials.govでNCT04838405の識別子で登録されています。
参考文献
1. Chakravarthy MV, et al. Effects of CT-388, a once-weekly signaling-biased dual GLP-1/GIP receptor agonist, on weight loss and glycemic control in preclinical models and participants with obesity. Mol Metab. 2026;103:102291.
2. Müller TD, et al. GLP-1R, GIPR, and GlucagonR ethology: From the bench to the clinic. Diabetologia. 2022.
3. Frias JP, et al. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021;385:503-515.
