引言：精准放疗与生物制剂的交汇点
在现代肿瘤学迅速发展的背景下，转移性和寡转移性疾病管理已从单纯的姑息性意图转向更积极、多模式的方法，旨在延长生存期并提高生活质量。这一转变的前沿有两个强大的支柱：转移灶定向立体定向放疗（SRT）和生物癌症治疗（BCT），包括免疫检查点抑制剂（ICIs）、单克隆抗体（mAbs）和小分子药物（SMs）。尽管每种模式独立地改变了患者预后，但它们的组合引发了关于安全性和潜在毒性协同作用的关键问题。TOaSTT（结合立体定向放疗和系统靶向或免疫治疗的毒性和疗效）登记研究最近发表在《JAMA Network Open》上，提供了重要的前瞻性证据，以指导临床医生在这些复杂的决策过程中。
背景：解决联合治疗的知识空白
多年来，当接受生物制剂治疗的患者需要放疗来处理转移病灶时，临床医生一直处于临床不确定状态。主要的担忧是健康组织的“放射增敏”——生物制剂可能会加剧辐射引起的炎症，或者辐射可能触发全身免疫相关不良事件（irAEs）。历史上，许多方案建议在放疗期间暂停系统治疗以减轻这些风险。然而，这种中断本身也存在危险，可能导致系统性疾病逃逸或失去治疗动力。
尽管这种联合治疗方法越来越频繁，但关于严重不良事件发生率的高质量前瞻性数据却很少。现有的大多数文献都是回顾性病例系列或小型单一中心队列。TOaSTT研究旨在通过前瞻性监测多个国际中心的患者，建立同时进行SRT和BCT的安全性概况，以解决这一未满足的医疗需求。
TOaSTT登记研究：研究设计与方法
患者人群和暴露参数
TOaSTT研究是一项国际性的、前瞻性的、多中心的、非干预性登记队列研究，于2017年7月至2019年8月期间进行。该研究共招募了433名患者，来自27个中心。这些患者共接受了514次SRT程序（271次颅内和243次颅外），同时接受BCT。严格定义的同时性是指BCT在SRT程序前后的30天内给药。
研究队列主要为男性（63.5%），中位年龄为62岁。使用的生物治疗种类多样，反映了当前的临床实践：61.3%的治疗涉及ICIs，29.2%涉及小分子抑制剂（SMs），9.5%涉及单克隆抗体（mAbs）。有趣的是，该研究捕捉到了现实世界的临床决策，因为放疗剂量、分割方式以及是否暂停BCT的选择由主治医师自行决定。
结果测量
研究的主要终点是严重不良事件的发生率，根据常见不良事件术语标准（CTCAE）定义为3级或更高。这些事件进一步分为急性事件（治疗期间或治疗后不久发生）和晚期事件（在24个月随访期内识别）。次要终点包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），提供治疗影响的整体视图。
关键发现：安全性和疗效结果
严重不良事件的发生率
TOaSTT登记研究的核心发现是严重的毒性发生率极低。严重（3级或更高）急性不良事件仅在5.3%的治疗中观察到（506例中的27例）。这包括三例5级（致命）事件，虽然在晚期癌症人群中始终是一个令人担忧的问题，但必须在整体队列的疾病负担背景下看待。严重的晚期不良事件同样罕见，发生在6.3%的患者中（459例中的29例），报告了两例5级事件。
这些比率与类似转移性疾病人群的单独系统治疗或放疗报告的比率相当，甚至在某些情况下更低。这表明，联合治疗并不会导致超过标准临床实践安全阈值的累积毒性谱型。
治疗中断的影响
研究中探讨的一个最具有临床相关性的问题是，在放疗期间暂停生物治疗是否能提高安全性。数据显示它并不能。在83.7%的病例中，BCT在SRT之前开始。约18.1%的患者在SRT过程中暂停了BCT。统计分析显示，不间断继续BCT与急性或晚期严重不良事件的风险增加无关（比值比[OR]，2.32；95%置信区间[CI]，0.87-6.22）。虽然OR的点估计值可能较高，但置信区间跨越1.0，表明缺乏统计学意义，提示医生选择偏差——更健康的患者更有可能继续治疗——可能起作用，但总体安全性仍然可控。
生存和疾病进展
除了安全性，研究还探讨了中断BCT是否会影响癌症治疗的疗效。在调整了表现状态和组织学类型后，研究人员发现，中断BCT与更差的PFS或OS无关（风险比[HR]，0.81；95% CI，0.61-1.09；P = .17）。这一发现对临床医生至关重要，他们可能因担心毒性而被迫暂停系统治疗；虽然暂停可能不会在短期内损害生存，但它似乎也没有提供足以证明中断的额外安全性益处。
临床意义和专家解读
生物学合理性和相互作用管理
本研究中观察到的SRT和BCT之间缺乏显著相互作用支持了现代高精度放疗最小化对健康组织的“旁观者效应”，即使在ICIs激活免疫系统的情况下也是如此。从机制上看，放疗已知可以释放肿瘤相关抗原并促进促炎微环境，理论上增强ICIs的疗效——这一现象称为远隔效应。TOaSTT数据表明，这种免疫调节协同作用可以在不引起相应系统性毒性激增的情况下实现。
对于通常针对特定信号通路的小分子药物和单克隆抗体（例如EGFR、VEGF或HER2），研究确认SRT的局部性质通常不会在这些药物循环时导致灾难性的系统性失败或意外的局部组织分解。
局限性和未来方向
虽然TOaSTT登记研究提供了稳健的前瞻性数据，但其非干预性值得关注。“主治医生的自由裁量权”引入了一定程度的选择偏差。例如，临床医生可能更倾向于在认为并发症风险较高的患者中暂停BCT。此外，虽然总体样本量较大，但BCT药物的多样性意味着特定的药物-放疗相互作用（例如某种TKI与肝SRT的组合）仍需更细致的研究。
未来的研究应集中在随机对照试验上，以具体比较连续治疗与中断治疗，消除选择偏差。此外，识别预测哪些患者可能对联合治疗毒性更高的生物标志物仍然是个性化肿瘤学的重点。
结论：向连续整合的转变
TOaSTT登记研究为同时使用立体定向放疗和生物癌症治疗提供了令人放心的证据基础。严重不良事件的发生率低于10%，没有明确证据表明中断系统治疗可以提高安全性，这支持了将SRT连续整合到生物治疗过程中的趋势，允许局部控制症状性或进展性转移病灶，而不必偏离系统治疗目标。
资金来源和ClinicalTrials.gov
本研究得到了多个机构资助和TOaSTT登记研究参与中心的支持。ClinicalTrials.gov标识符：NCT03185312。
参考文献
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