ハイライト
– 二重ナノボディ可変ヘビー鎖（VHH）を用いたBCMA CAR T細胞療法（S103）は、再発・難治性（R/R）プラズマ細胞骨髄腫で1か月後に96.3%の全反応率を達成しました。
– 反応は3か月後には深まり、全反応率（ORR）が100%、完全対応（CR）と非常に良い部分対応（VGPR）が81.5%に達しました。
– この療法は、骨外病変、TP53変異、プラズマ細胞白血病、および無分化型プラズマ細胞骨髄腫を含む高リスク患者においても効果を示しました。
– 安全性プロファイルは管理可能で、生存成績も良好（1年生存率61.1%、無増悪生存率57.2%）です。
研究背景と疾患負担
多発性骨髄腫（MM）は、多くの患者にとって未だ完治が難しい悪性プラズマ細胞障害です。特に再発・難治性（R/R）疾患は、治療選択肢が減少し、予後が悪化します。過去10年間、B細胞成熟抗原（BCMA）を標的とする免疫療法が有望な戦略として登場しました。BCMAは悪性プラズマ細胞に優位に発現する抗原です。BCMAを標的とするカイマー抗原受容体（CAR）T細胞療法は、持続的な反応をもたらす印象的な抗骨髄腫活性を示しています。しかし、CAR構造の多様性、特に抗原認識ドメインの違いが、効果と安全性に影響を与えます。従来のCARは、抗体から派生した単一鎖可変フラグメント（scFvs）を使用することが一般的ですが、安定性や親和性に制限がある場合があります。ナノボディーは、ヘビーコンチニュス抗体から派生した単一ドメイン抗原結合フラグメントで、より小さく、安定性が高く、親和性と特異性が優れているため、CAR T細胞機能を向上させる可能性があります。本研究では、二重ナノボディ可変ヘビー鎖ドメイン（VHHs）を組み込んだBCMA CAR T細胞構築物S103を評価し、再発・難治性プラズマ細胞骨髄腫、特に高リスクサブセットでの治療成績向上を目指しています。
研究デザイン
この第1/2相オープンラベル臨床試験では、NCT04447573に登録された27人の再発・難治性プラズマ細胞骨髄腫患者が参加しました。このコホートには、プラズマ細胞白血病患者4人と無分化型プラズマ細胞骨髄腫患者1人が含まれていました。11人の患者が複数の骨外病変を呈し、別の11人が高リスク遺伝子異常を有しており、その中にはTP53変異を有する4人が含まれていました。患者は、BCMAを標的とする二重ナノボディVHHドメインを持つS103 CARを発現する自己由来CAR T細胞の投与を受けました。主要な効果評価項目には、全反応率（ORR）、完全対応（CR）、非常に良い部分対応（VGPR）、無増悪生存（PFS）、全生存（OS）、寛解期間が含まれました。安全性評価は、CAR T細胞療法に関連する副作用、特にサイトカイン放出症候群（CRS）と神経毒性に焦点を当てました。
主要な知見
CAR T細胞投与後1か月で、全反応率（ORR）は96.3%（26/27患者）、CR + VGPR率は59.2%（16/27）でした。3か月評価では、ORRが100%に上昇し、CR + VGPRが81.5%（22/27）に深まりました。これは時間とともにCAR T細胞活動が継続し、早期反応フェーズを超えた病態クリアランスが進んでいることを示唆しています。
寛解期間の中央値は11か月で、2か月から36か月の範囲でした。1年後の全生存率（OS）は61.1%、無増悪生存率（PFS）は57.2%で、高リスク疾患特徴を持つ重篤な前治療歴のある患者集団において有意な臨床的利益が示されました。
特に、骨外病変、TP53変異、プラズマ細胞白血病、無分化型変異を有する患者を含む予後不良因子を持つ患者でも効果が確認されました。これらのサブグループは、従来の治療では成績が悪く、未満足なニーズが存在します。
OS and PFS of the 27 patients with R/R MM treated with S103 BCMA CART.
The long-term follow-up data for the 27 patients with R/R MM treated with S103 BCMA CAR T-cell therapy.
S103 CAR T細胞療法の安全性は管理可能でした。サイトカイン放出症候群（CRS）と神経毒性は、CAR T細胞製剤に関連する一般的な副作用であり、予想される重症度範囲内であり、標準的な介入で対応できました。予期せぬ安全性シグナルは報告されませんでした。
専門家コメント
二重ナノボディVHHを用いたBCMA標的CAR T細胞設計の導入は、従来のscFvベースの構築物と比較して、抗原結合親和性とCAR安定性の向上をもたらす革新的な進歩です。これらの特徴が、高い反応率と持続的な寛解を達成している理由と考えられます。
特に骨外病変やTP53変異を持つ挑戦的な患者サブセットの含まれていることは、これらの知見が現実の臨床実践において、特に高リスクプロファイルが未満足なニーズとして認識されることが増えていることから、その関連性を強めています。
ただし、比較的小規模なサンプルサイズと単一群デザインのため、慎重な解釈が必要です。長期フォローアップが必要であり、反応の持続性と長期の安全性を確認する必要があります。既存のBCMA CAR構築物との比較研究は、ナノボディアプローチが具体的にどのような利点をもたらすかを明確にする上で重要です。
結論
二重ナノボディVHHを用いたBCMA標的CAR T細胞療法、特にS103製品は、重篤な前治療歴のある再発・難治性プラズマ細胞骨髄腫において、堅固な臨床反応と管理可能な安全性を示しています。このアプローチは、未満足な臨床ニーズを持つ高リスク患者サブグループへの対応の可能性を示しています。より大規模なコホートと対照試験での継続的な評価により、プラズマ細胞悪性腫瘍の進化する治療戦略におけるその役割が明確になるでしょう。これらの結果は、ナノボディを基盤とするCAR設計が血液がんの免疫療法効果を向上させる可能性を示しています。
参考文献
張XG, 王L, 楊J, 胡XN, 王H, 張LN, 周X, 劉Y, 王Q, 盧PH. 再発または難治性プラズマ細胞骨髄腫に対するBCMAナノボディCAR T細胞療法の効果と安全性. 血液進歩. 2025年9月23日;9(18):4543-4552. doi: 10.1182/bloodadvances.2025016322 . PMID: 40569697 .
