ハイライト
– 新生児期脳動脈虚血性梗塞を持つ新生児に対する鼻腔内投与の同種間葉系細胞（MSCs）は、2歳までの関連する有害事象なく実施可能である。
– MRI分析では、治療後3ヶ月で高い組織保存率が確認され、初期の脳梗塞範囲に基づく予想を上回った。
– MSCs治療を受けた児童は、非治療歴史コホートと比較して、皮質脊髄路損傷のMRIシグネチャーが少なく、2歳時の運動機能が優れていた。
– 認知、行動、言語障害は治療児童の10%～20%に影響を与え、2年間でてんかんの症例はなかった。
研究背景と疾患負担
新生児期脳動脈虚血性梗塞（PAIS）は、約2300～4000件の出生中1件で発生し、脳性麻痺、認知障害、てんかんなどの生涯にわたる神経学的障害の重要な原因となっています。新生児期脳梗塞は単側性脳性麻痺や半身麻痺の原因として広く認識されていますが、治療オプションは支援ケアとリハビリテーションに限られています。神経保護と再生介入は、社会経済的および家族的負担が高いにもかかわらず、十分に探索されていません。間葉系細胞（MSCs）は、前臨床モデルにおいて、神経炎症を調節し、修復を促進し、神経新生を促進する可能性があることが示されています。PASSIoN研究は、新生児期脳動脈虚血性梗塞を持つ新生児に対する鼻腔内投与の同種間葉系細胞の実施可能性と短期安全性を調査し、未治療歴史コホートとの比較による長期安全性と神経発達の結果に関する重要なデータを提供しています。
研究デザイン
この事後解析は、2020年2月から2021年4月にかけて実施されたPASSIoN試験のデータに基づいています。PAISと診断された10人の新生児が、鼻腔内に単回投与された同種間葉系細胞を受けました。主要目的は、2年間の安全性と神経発達を評価することでした。脳組織損失は、新生児と3ヶ月フォローアップの磁気共鳴画像（MRI）を使用して半自動セグメンテーションによって定量されました。2歳時の評価には、脳性麻痺（Gross Motor Function Classification Systemによる分類）、運動および認知発達（標準化Zスコアを使用し、遅延は<-1 SDと定義）、行動および言語問題、視野欠損、てんかん状態が含まれました。比較解析のために、1994年から2022年の出生児から、PASSIoN包含基準を満たす39人の非MSC治療レジストリコホートが選択されました。MRI所見と神経発達の結果の違いは統計的に評価されました。
主な知見
3ヶ月時のMRI分析では、PASSIoN参加者の平均組織損失率が89%±21%であり、初期の脳梗塞範囲に対して脳組織の大幅な保存が示されました。この保存は、初期病変の重症度に基づく予想を上回り、MSCsの潜在的な神経保護効果を示唆しています。
2年間のフォローアップ期間中に、MSCに関連する有害事象や安全性の懸念は検出されませんでした。神経学的には、治療児童の20%（10人中2人）が軽度の運動障害を伴う脳性麻痺を発症しましたが、著しい発達遅延はありませんでした。
これらの児童には運動発達遅延が見られませんでした。認知、言語、行動問題はコホートの10%～20%に影響を与え、PAISの既知の後遺症と一致していました。重要なことに、フォローアップ期間中に患者はてんかんを発症しませんでした。
39人の非治療レジストリコホートと比較すると、PASSIoN群では3ヶ月MRIでの重要な運動経路構造の非対称性が有意に少なかった：内側膝状体の関与は40%対81%（P=0.02）、大脳脚の非対称性は10%対61%（P=0.01）でした。2歳時の運動パフォーマンスもMSC治療に有利で、中央値の運動Zスコアは0.3（四分位範囲0.8）対-0.4（IQR 1.5）（P=0.003）で、運動機能のより良い保存を示唆していました。
専門家のコメント
PASSIoN研究は、新生児期脳動脈虚血性梗塞という治療オプションが限られている状況下で、鼻腔内MSC療法の安全性と潜在的な効果を支持する重要な臨床データを提供しています。非侵襲的な鼻腔内投与ルートは、全身への曝露と侵襲的な手順に関連する潜在的な合併症を回避する有望な配達メカニズムを提供します。MRI上の運動経路の整合性の改善と2年後の運動機能の向上は、免疫調節とトロフィックサポートによって引き起こされるMSC介在の神経保護と組織修復の前臨床報告と一致しています。
ただし、この解析は小規模なサンプルサイズと事後解析の性質により制限されています。歴史的、非ランダム化されたレジストリコホートとの比較は、選択性バイアスと時間的バイアスを導入する可能性があります。遅発性の神経発達障害やてんかんの出現を監視するために、長期フォローアップが必要です。ランダム化比較試験は、この脆弱な集団におけるMSC療法の有効性、最適な投与量、タイミング、長期的利益を検証するために重要です。機序的には、将来の研究では、新生児期の神経免疫環境と修復経路とのMSCの相互作用を解明し、治療戦略を最適化する必要があります。
結論
PASSIoN研究は、新生児期脳動脈虚血性梗塞後の新生児に対する単回の鼻腔内投与の同種間葉系細胞が安全であり、運動経路の整合性の改善と2歳時の運動機能の向上を反映する神経保護効果をもたらす可能性があることを示しています。これらの知見は、この障害の有効性と長期的利益を確認するためのランダム化比較試験を行う強力な理由を提供しています。検証されれば、鼻腔内MSC投与は新生児期脳梗塞ケアのパラダイムシフトとなり、影響を受けた乳児と家族に希望をもたらす可能性があります。
参考文献
Wagenaar N, Baak LM, van der Aa NE, Groenendaal F, Dudink J, Tataranno ML, Koopman C, Verhage CH, Eijsermans RMJC, van Teeseling HC, Smit LS, Jellema RK, de Haan TR, Ter Horst HJ, de Boode WP, Steggerda SJ, Mulder-de Tollenaer SM, Dijkman KP, de Haar CG, de Vries LS, van Bel F, Heijnen CJ, Nijboer CH, Benders MJNL. 新生児期脳動脈梗塞に対する間葉系細胞の鼻腔内投与：2年間の安全性と神経発達. Stroke. 2025年9月;56(9):2410-2418. doi: 10.1161/STROKEAHA.125.050786. Epub 2025年7月14日. PMID: 40654084; PMCID: PMC12372720.
Kirton A, Deveber G. 新生児期脳梗塞後の人生. Stroke. 2013;44(11):3265-3271. doi:10.1161/STROKEAHA.113.001632
Sun J, Tan J, Yu Q. 間葉系幹細胞療法による虚血性脳卒中の治療：進歩と展望. Front Neurol. 2020;11:758. doi:10.3389/fneur.2020.00758
