ハイライト
主要なポイント
– 84,699人のUK Biobank参加者（3,979人のG+P-キャリアー）において、1週間の加速度計データと中央値8年の追跡調査で、中等度から高強度の身体活動（MVPA）は、心房細動（AF）、心不全（HF）、心筋梗塞（MI）、脳卒中の発生率が低いことが確認されました。
– G+P-キャリアーにおいて、週100〜400分のMVPAが主要な心血管アウトカムのリスクが最も低いことが示されました。無活動と比較したハザード比（HR）は以下の通りです：AF 0.68（95％信頼区間 0.58–0.79）、HF 0.58（0.47–0.71）、MI 0.49（0.24–1.00）、脳卒中 0.35（0.12–0.99）。
– 心臓リモデリングのCMR指数（左室サイズと左室質量）は、キャリアーと非キャリアーでMVPAとの関係が類似していました。G+P-キャリアーにおいて、高いMVPAが悪性心室不整脈（VAs）のリスク増加と関連することはありませんでした。
背景と臨床的文脈
遺伝学の進歩により、遺伝性心筋症（例：肥厚性心筋症[HCM]、拡張性心筋症[DCM]、心室性心筋症[ARVC]）に関連する病原性または疑似病原性変異を保有する個人を、疾患が明確に現れる前に特定することが一般的になりました。これらの遺伝子型陽性・表現型陰性（G+P-）の個人は、身体活動が広範な心血管および一般健康上の利益をもたらす一方で、高強度の運動が特定の遺伝性心筋症、特にARVCにおける疾患の進行と不整脈リスクを引き起こす可能性があるという問題を呈しています。結果として、医師と患者は、ガイドライン推奨のMVPAの既知の利益と、G+P-キャリアーにおける疾患進行の不確かなリスクをバランスさせる必要があります。
G+P-と非キャリアー人口における日常的なMVPAの効果を直接比較する観察データは限られていました。Ajufoらによる研究（JAMA Cardiol, 2025）は、UK Biobankの加速度計測定データとゲノムデータを活用して、このギャップを埋めることを目指しました。
研究デザインと方法
これは、全ゲノムシーケンスデータ、1週間の手首装着型加速度計測定の身体活動データ、および既存の心不全、心房細動、診断された心筋症、悪性心室不整脈、または植え込み型除細動器（ICD）のないUK Biobank参加者を対象とした集団ベースのコホート分析です。募集は2013年2月から2015年12月まで、英国の22の評価センターで行われました。臨床アウトカムの中央値追跡期間は8.0年（四分位範囲 7.5–8.5）でした。データ分析は2024年3月から2025年6月まで行われました。
曝露：手首装着型加速度計から客観的に導出した週あたりの中等度から高強度の身体活動（MVPA）の分。
アウトカム：新規心血管イベント（AF、HF、MI、脳卒中）、心臓磁気共鳴（CMR）測定による心臓リモデリング（例：左室容積と質量）、心筋症発症と悪性心室不整脈の代替臨床アウトカム。G+P-キャリアーと非キャリアーでの関連を比較し、MVPA量に対する用量反応関係を検討しました。
共変量には標準的な人口統計学的および臨床的リスク因子が含まれます。サブグループ解析では、DCM、HCM、ARVCに関連する変異群を検討しました。
主要な知見
対象者と曝露
– 対象者数：N = 84,699人；平均年齢 62 ± 8歳；女性 57％。
– 全ゲノムシーケンスによってN = 3,979人のG+P-キャリアーが特定されました。
– MVPAは、1週間の加速度計装着から客観的に導出されました。
主要な臨床アウトカム
– 全対象者およびG+P-キャリアーにおいて、より多くのMVPAは主要な心血管アウトカムの発生率が低いことが示されました。
– 多変量モデルにおけるG+P-キャリアーの最適MVPAレベル（対照：無活動）でのハザード比（HR）は以下の通りです：
– AF: HR 0.68（95％信頼区間 0.58–0.79）
– HF: HR 0.58（95％信頼区間 0.47–0.71）
– MI: HR 0.49（95％信頼区間 0.24–1.00）
– 脳卒中: HR 0.35（95％信頼区間 0.12–0.99）
– G+P-キャリアーにおいて、週100〜400分のMVPAが最も低いリスク推定値を示しました。この範囲は、一般的に推奨される身体活動目標（例：週150〜300分の中等度活動）と重なります。
心臓構造とリモデリング（CMRサブコホート）
– CMR画像を有する参加者において、高いMVPAは左室容積と左室質量のわずかな増加と関連していました。これは生理学的リモデリングのパターンと一致しています。
– MVPAに関連するリモデリングの大きさと方向は、G+P-キャリアーと非キャリアーで類似しており、研究対象のMVPA範囲内でキャリアーにおける過度の悪性構造的リモデリングは見られませんでした。
心筋症発症と心室不整脈
– G+P-キャリアーにおいて、高いMVPAは新規臨床的心筋症の発生リスクが低いことが示されました（最適MVPA vs 0のHR = 0.03；95％信頼区間 0.00–0.98）。この推定値は信頼区間が広く、おそらく少ない事象数を反映しています。
– 高いMVPAが悪性心室不整脈（例：400分のMVPA vs 0のHR = 0.98；95％信頼区間 0.83–1.14）のリスク増加と関連することは示されませんでした。
変異サブグループ解析
– DCM、HCM、ARVCに関連する変異群全体のパターンは広く一貫していました。
– ARVC関連変異の精度は、対象者が少ないため制限されており、そのグループの結果は慎重に解釈する必要があります。
統計的および臨床的解釈
– 関連は複数の共変量で調整されており、アクティブな参加者と非アクティブな参加者との比較で、多くのアウトカムにおいて30〜50％の相対リスク低下が観察されました。
– MIと脳卒中については、事象数が少なく、いくつかのアウトカムで信頼区間が広いことを反映しています。
長所
– 大規模なサンプルサイズ、キャリアーを識別するための全ゲノムシーケンス、自己報告ではなく客観的な加速度計データ、および実質的なサブコホートでのCMRデータ。
– 中央値8年の長期追跡と、リンクされた健康記録を通じた裁定された臨床アウトカム。
– ジェノタイプキャリアーと非キャリアーでのMVPA関連を直接比較することで、臨床的に重要な質問に対処。
制限点
– 観察研究設計：多変量調整にもかかわらず残存する混雑要因と逆因果関係の可能性があります。アクティブな参加者は、健康行動や医療アクセスなどの測定できない特性で異なる可能性があります。
– 加速度計データは1週間のスナップショットを表しており、長期追跡中に活動パターンが変化する可能性があります。
– UK Biobankの参加者は、一般的な人口よりも健康的で、社会経済的に恵まれているため、一般化に制限があります。
– 一部のアウトカム（新規心筋症、悪性VA）やARVC関連変異キャリアーの数が少ないため、信頼区間が広く、これらのエンドポイントの推定値が不正確です。
– 研究は、余暇や習慣的な活動範囲内のMVPAを評価しており、持続的な高強度競技トレーニングや長期の極度の耐久性露出の影響は試験されていません。これらの活動は、一部の遺伝性心筋症に対して異なるリスクを持つ可能性があります。
専門家のコメントと臨床的意義
本研究は重要な臨床的な不確定性に取り組んでいます：遺伝子型陽性・表現型陰性の個人は、疾患の発現や不整脈イベントを引き起こす恐れから、日常的なMVPAを避けるべきでしょうか？データは、この中高年齢層の英国人口において、ガイドライン範囲内およびそれ以上のMVPAが心血管的利益があり、過度の悪性リモデリングや不整脈イベントと関連しないことを示す安心できる証拠を提供しています。
臨床実践への影響
– G+P-個体に対して、ガイドライン推奨のMVPA（通常は週150〜300分の中等度強度または同等）の心血管および一般的な健康上の利益を強調する日常的なカウンセリングが推奨されます。
– 臨床的決定は個別化されるべきです。心電図、画像、症状、突然死の家族歴などの表現型評価、変異の詳細（遺伝子、変異の病原性）、および患者の目標（例：レクリエーション用の運動 vs エリート競技）がカウンセリングをガイドします。
– 本研究は、すべてのG+P-キャリアーが持続的な高強度競技スポーツに無条件で参加することを支持する証拠を提供していません。特にARVC関連変異を持つ場合、持久力トレーニングによる増加の浸透が以前の証拠で示唆されているため、注意が必要です。
メカニズム的考慮
– キャリアーと非キャリアーで同様の生理学的リモデリング（左室容積と質量の増加）のパターンは、普通のMVPAが予想される適応的 cardiac changes を駆動し、G+P-個体における病態学的リモデリングを引き起こさないことを示唆しています。
– MVPAが心血管代謝イベントを減らす潜在的なメカニズム（血圧、脂質プロファイル、インスリン感受性、体重、内皮機能の改善）は、キャリアーと非キャリアーに等しく適用され、観察されたリスク低下を説明する可能性が高いです。
研究と実践のギャップ
– 若いG+P-コホート、特に高強度トレーニングを行う者における長期的な活動パターンと新規表現型変換を追跡する前向き研究が必要です。
– PKP2や心房接着分子変異（ARVC）と心筋変異（HCM）のサブグループ別の変異特異的分類研究で、より大きな数の対象者を対象とした研究が必要です。これにより、遺伝子特異的なアドバイスを洗練化することができます。
– ジェノタイプ陽性人口における運動のランダム化試験（実現可能性と安全性）は有用ですが、実施が困難である可能性があります。実用的な前向きレジストリは代替手段です。
結論
この大規模でよく特徴付けられたコホートにおいて、現代のガイドライン推奨範囲内の客観的に測定されたMVPAは、G+P-心筋症変異キャリアーにおいて主要な心血管アウトカムのリスクが低く、非キャリアーと比較して類似の構造的リモデリングのパターンと関連していました。研究対象のMVPA範囲内では、キャリアーにおける高いMVPAが悪性不整脈リスク増加と関連することは示されませんでした。これらの知見は、G+P-個体に対してガイドライン推奨のMVPAが有益であり、明確な害がないことを助言することを支持します。ただし、極端な競技トレーニングへのさらなる暴露に関するより多くのデータが得られるまで、個別化されたカウンセリング、表現型監視、および注意が必要です。
資金提供とclinicaltrials.gov
資金提供と試験登録の詳細は、原著論文に報告されています：Ajufo E, Kany S, Jurgens SJ, et al. Physical Activity and Cardiovascular Outcomes in Phenotype-Negative Cardiomyopathy Variant Carriers. JAMA Cardiol. 2025. 詳細な資金提供と開示については原著論文を参照してください。本観察分析にはclinicaltrials.gov登録は適用されません。
参考文献
1. Ajufo E, Kany S, Jurgens SJ, Churchill TW, Guseh JS, Aragam KG, Nauffal V, Pirruccello JP, Choi SH, Lakdawala NK, Ho CY, Ellinor PT, Khurshid S. Physical Activity and Cardiovascular Outcomes in Phenotype-Negative Cardiomyopathy Variant Carriers. JAMA Cardiol. 2025 Nov 8:e254466. doi:10.1001/jamacardio.2025.4466. PMID: 41205222; PMCID: PMC12596747.
2. Doherty A, Jackson D, Hammerla N, et al. Large scale population assessment of physical activity using wrist worn accelerometers: The UK Biobank study. Nat Commun. 2017;8:15012. doi:10.1038/ncomms15012.
3. World Health Organization. WHO Guidelines on physical activity and sedentary behaviour. 2020. Available at: https://www.who.int/publications/i/item/9789240015128 (accessed 2025).
