ハイライト
- 大規模な無作為化STAMPEDEプラットフォーム試験では、メトホルミンを標準のADTベース療法に追加しても、転移性ホルモン感受性前立腺がん（mHSPC）において全体生存期間の有意な延長は見られなかった。
- メトホルミンは一貫して、体重、ウエスト周囲長、血糖値マーカーなどの低下により、ADTに関連する悪性代謝効果の軽減を示した。
- 初期フェーズと小規模試験では、特に低容量転移病変では、去勢抵抗性前立腺がん無病生存期間（CRPC-FS）の改善が示唆されたが、これらの知見はさらなる検証が必要である。
- ADTを受けている前立腺がん患者におけるメトホルミンの安全性プロファイルは良好で、主に下痢を伴う予想される消化器系の有害事象が観察されたが、重篤な毒性の有意な増加は見られなかった。
背景
前立腺がんは世界中で主要な悪性腫瘍であり、転移性ホルモン感受性前立腺がん（mHSPC）は重要な治療上の課題を代表している。アンドロゲン欠乏療法（ADT）は標準的な一次治療だが、体重増加、インスリン抵抗性、心血管リスクの増加など、著しい悪性代謝後遺症が関連しており、患者の健康と生活の質を損なっている。一方、広く使用されている抗糖尿病薬のメトホルミンは、AMPK活性化やmTOR阻害などのメカニズムを通じて抗癌作用を持つ可能性があり、観察研究では、各種の悪性腫瘍（前立腺がんを含む）における発症率の低下や予後の改善の可能性が示唆されている。
いくつかの試験では、メトホルミンが直接の抗癌効果やADT関連の代謝障害の軽減により、ADTの有効性を高める可能性があるかどうかを調査してきた。本レビューでは、特に決定的なSTAMPEDE第3相試験の結果を中心に、この臨床設定におけるメトホルミンの影響に関する最新の証拠を焦点に当てている。
主要な内容
臨床証拠の時系列的発展
初期の証拠とパイロット研究 (2010-2017年): Spryら (2012年) の無作為化試験や上海コホート (2017年) などの初期フェーズIIおよびパイロット研究では、ADTを受けている患者におけるメトホルミンとライフスタイル介入を探索した。これらの小規模試験では、メトホルミン群の方が対照群よりも体重、ウエスト周囲長などの人体計測学的および代謝パラメータが改善することが報告されたが、生化学的マーカーは変動的であった。消化器系の忍容性は良好で、主な副作用は軽度の下痢であった。
フェーズII試験と代謝アウトカム (2020-2023年): 後続のフェーズII RCTでは、ADTに関連する代謝症候群（MS）の予防におけるメトホルミンの役割が調査された。たとえば、2025年のPRIME試験 (NCT) では、ADTを開始する正常血糖値の前立腺がん患者を対象に、メトホルミンによる代謝症候群の発症率の有意な低下は見られなかったが、体重、ウエスト周囲長、HbA1cレベルの有意な改善が9-18ヶ月で確認された。脂肪分布、脂質プロファイル、インスリン抵抗性を評価した類似の試験でもこれらの代謝的利益が確認されたが、持続的な影響は不確実であった。
転移性前立腺がんに焦点を当てた試験: MANSMEDフェーズII RCT (2021年) では、局所進行または転移性ホルモン感受性前立腺がん（mHSPC）患者において、標準ケアにメトホルミンを追加した場合、特に低転移腫瘍負荷を持つ患者で、去勢抵抗性前立腺がん無病生存期間（CRPC-FS）が有意に延長することが示された。全体生存期間は有意に改善されなかった。これは、ADTとの潜在的な抗癌シナジーを示唆し、より大規模な確認試験が必要であることを示している。
STAMPEDE第3相試験 (2025年): 生存と安全性に関する決定的な証拠
STAMPEDE試験は、前立腺がんにおける新規薬剤を評価する多腕多段階プラットフォームプロトコルである。最近のフェーズ3サブスタディでは、転移性前立腺腺がん（主に新規診断のmHSPC）の非糖尿病患者1874人を、標準治療（ADT ± ドセタキセル、アンドロゲン受容体経路阻害薬 [ARPIs]、放射線療法）と、標準治療にメトホルミン（1日2回850 mg）を追加した群に無作為に割り付けた。対象者は慎重に層別化され、中央値60ヶ月間追跡された。
主要エンドポイントの全体生存期間（OS）では、メトホルミン追加群には統計的に有意な利益は見られなかった（中央値OS 67.4対61.8ヶ月；ハザード比 [HR] 0.91；95% CI 0.80-1.03；p=0.15）。グレード3以上の有害事象はメトホルミン群でやや頻繁に見られたが、主に消化器系（下痢）であり、薬物関連死亡率は低い（1対6件）。重要なのは、メトホルミンの使用がADTの悪性代謝副作用を有意に軽減したことである。
この大規模かつ厳密に実施された試験は、メトホルミンを転移性ホルモン感受性前立腺がんの標準的な全身療法にルーチンで追加することにより生存を延長することは推奨されないという高レベルの証拠を提供している。ただし、選択的な臨床状況では代謝上の利点が考慮されるべきである。
メトホルミンの転移無生存期間と進行への影響
他の試験からの事後探索的分析、例えばnmCRPC患者のSPARTAN試験では、メトホルミン曝露が転移無生存期間（MFS）の改善と相関していたことが明らかになった。しかし、これらの分析はランダム化されておらず、メトホルミン使用の可能な混在因子があるため、仮説生成的なものに過ぎない。
安全性プロファイルと忍容性
STAMPEDEや放射線療法とADT試験を含む複数の研究で、メトホルミンは良好に忍容性があった。主な副作用はグレード1-2の下痢で、重篤な消化器系イベントはまれだった。泌尿器系の重篤な有害事象や予期せぬ重篤な有害事象は報告されず、代謝と人体計測学的アウトカムは改善し、生活の質を損なわなかった。
専門家のコメント
メトホルミンの前立腺がんにおける混合的な証拠は、その複雑な生物学と抗糖尿病薬を抗癌療法として再利用する際の課題を反映している。メカニズム的には、メトホルミンはAMP活性化型プロテインキナーゼ（AMPK）を活性化し、癌細胞の増殖と生存に重要なmTOR経路を阻害する。また、インスリンと血糖代謝を調整し、腫瘍微小環境と進行に影響を与える可能性がある。
有望な前臨床および初期臨床の知見にもかかわらず、STAMPEDE試験が転移性ホルモン感受性前立腺がんにおける生存延長の利益を示さなかったことから、メトホルミンを生存延長の補助療法としての熱意は冷めている。ただし、心血管リスクのあるこの集団での代謝的利益は臨床的に重要である。
生存利益がない理由は、腫瘍の異質な生物学、最適な疾患ステージ、ドセタキセルやARPIsなどの併用療法との相互作用など、さまざまな要因が考えられる。特に小規模試験のサブグループ解析では、低容量転移病変がより多くの抗癌効果を得る可能性があり、さらなる前向き評価が必要である。
ガイドラインでは、現在、糖尿病の適応症以外での前立腺がん治療のためにメトホルミンのルーチン使用を推奨していない。今後の研究では、メトホルミン感受性を予測する分子的または臨床的バイオマーカーの特定、新規薬剤との統合、慎重な代謝モニタリングに焦点を当てるべきである。
結論
STAMPEDE第3相試験は、転移性ホルモン感受性前立腺がんの標準治療にメトホルミンを追加しても、全体生存期間を有意に改善しないという決定的で高品質な証拠を提供している。ただし、メトホルミンは体重増加やインスリン抵抗性などのADTの悪性代謝効果を軽減するため、治療関連の合併症の管理における役割を支持している。
新興データは、特定のサブグループや進行指標における潜在的な利益がさらに研究に値すると示唆している。この設定でのメトホルミン使用を検討する際には、代謝上の利点と生存改善の欠如のバランスを取るべきである。
さらなる無作為化比較試験、最適用量、組み合わせ戦略、メカニズム研究が行われることで、メトホルミンの前立腺がん管理における役割が明確になるだろう。
参考文献
- Gillessen S, Murphy L, James ND, et al; STAMPEDE investigators. Metformin for patients with metastatic prostate cancer starting androgen deprivation therapy: a randomized phase 3 trial of the STAMPEDE platform protocol. Lancet Oncol. 2025 Aug;26(8):1018-1030. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00231-1. PMID: 40639383; PMCID: PMC12303861.
- Harshman LC, Albiges L, et al. A Randomized Phase 3 Trial of Metformin in Patients Initiating Androgen Deprivation Therapy as Prevention and Intervention of Metabolic Syndrome: The PRIME Study. J Urol. 2025 Nov;214(5):496-508. doi: 10.1097/JU.0000000000004695. PMID: 40711960.
- Beyoun N, et al. Repurposing metformin as anticancer drug: Randomized controlled trial in advanced prostate cancer (MANSMED). Urol Oncol. 2021 Dec;39(12):831.e1-831.e10. doi: 10.1016/j.urolonc.2021.05.020. PMID: 34167872.
- Kerr LA, Sweeney C, et al. Metformin for Prevention of Anthropometric and Metabolic Complications of Androgen Deprivation Therapy in Prostate Cancer Patients Receiving Radical Radiotherapy: A Phase II Randomized Controlled Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2023 Feb 1;115(2):317-326. doi: 10.1016/j.ijrobp.2022.07.035. PMID: 35907513.
- Smith MR, et al. A prospective, randomized pilot study evaluating the effects of metformin and lifestyle intervention on patients with prostate cancer receiving androgen deprivation therapy. BJU Int. 2012 May;109(10):1495-502. doi: 10.1111/j.1464-410X.2011.10555.x. PMID: 21933330.
- Khawaja Z, et al. Effect of concomitant medications on treatment response and survival in non-metastatic castrate resistant prostate cancer: Exploratory analysis of the SPARTAN trial. Eur J Cancer. 2024 Nov;211:114197. doi: 10.1016/j.ejca.2024.114197. PMID: 39243730.
