序論：糖尿病性神経障害におけるベンフォチアミンの理論的根拠
糖尿病性感覚運動性多発神経障害（DSPN）は、糖尿病の最も一般的で深刻な合併症の一つであり、生涯のうちに約半数の患者に影響を与えます。DSPNの病態生理は複雑で、主に慢性高血糖により酸化ストレス、糖化最終産物（AGE）の形成、ポリオール経路とヘキソサミン経路の活性化が引き起こされます。提案されている治療介入法の中でも、チアミン（ビタミンB1）の脂溶性誘導体であるベンフォチアミンは、大きな注目を集めています。
ベンフォチアミンは、酵素トランスケトオラーゼの強力な活性化剤として作用します。この活性化により、糖代謝中間体がペントースリン酸経路に分岐され、微小血管や神経細胞への毒性代謝産物の蓄積を抑制する可能性があります。短期間の研究では症状的な効果が示唆されていましたが、ベンフォチアミンの長期的な臨床効果については、神経形態学や神経生理学に対する影響について激しい議論が続いていました。BOND研究（12ヶ月間の2型糖尿病患者におけるベンフォチアミン治療による形態学的、神経生理学的、および臨床的指標の評価）は、1年間の介入に対する証拠に基づいた評価を提供するために設計されました。
BOND研究のハイライト
– 研究では、12ヶ月間の治療後、主エンドポイントである角膜神経線維長（CNFL）においてベンフォチアミン群とプラセボ群間に有意差は見られませんでした。
– 血液中のチアミン成分が著しく増加したにもかかわらず、二次エンドポイントである神経伝導検査、皮膚生検結果、心血管自律機能テストなどは臨床的に改善しませんでした。
– ベンフォチアミンはプラセボと同等の安全性プロファイルを持ち、長期使用の実現可能性を確認しました。ただし、この特定の集団での有効性は限定的でした。
– 神経障害症状スコア（NSS）には非有意ながら改善傾向が観察され、症状的な利益がある可能性が示唆されました。
研究デザインと方法論
この単施設、第II相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照並行群試験は、高用量ベンフォチアミンの有効性と安全性を評価するために実施されました。2型糖尿病と軽度から中等度の症状性DSPNを持つ57人の参加者が登録され、1:1の割合でベンフォチアミン300 mgを1日2回またはマッチングプラセボを12ヶ月間投与されました。
主エンドポイントと副エンドポイント
主エンドポイントは、基準値から12ヶ月後の角膜神経線維長（CNFL）の変化で、角膜共焦点顕微鏡（CCM）によって測定されました。CCMは、糖尿病性神経障害における小径線維の損傷と修復の感度の高いバイオマーカーとして、非侵襲的で高解像度の画像技術として注目されています。
副エンドポイントは広範囲にわたり、神経障害の様々な側面をカバーしていました：
1. 形態学的指標：3つの追加CCMパラメータと皮膚生検から得られる4つのパラメータ（表皮内神経線維密度）。
2. 機能的指標：13の神経伝導検査パラメータ、6つの定量的感覚テスト（QST）パラメータ、5つの発汗機能テスト。
3. 自律機能：17の心血管自律機能指数。
4. 臨床評価：15の神経障害症状と徴候の臨床スコア。
5. 患者報告アウトカム：13の健康関連生活の質と抑うつを測定するツール。
6. 薬物動態：血中での6つのチアミン成分の測定を行い、順守と生物学的活性を確認しました。
主要な知見：プラセボに優越しない
BOND研究の結果は、ベンフォチアミンの予想された再生効果が12ヶ月間で測定可能な臨床的または形態学的な改善に結びつかなかったことを示しています。
形態学的および神経生理学的アウトカム
主分析では、基準値から12ヶ月後のCNFLの変化がベンフォチアミン群とプラセボ群間で有意差は見られませんでした。同様に、皮膚生検や他のCCMパラメータから得られる二次形態学的アウトカムも異なる傾向は見られませんでした。大径線維の機能を測定する神経伝導検査や、小径線維の機能を評価する定量的感覚テストも、有意な治療効果を示しませんでした。
臨床的および生活の質の指標
神経障害障害スコア（NIS）や生活の質を測定する様々なツールの臨床スコアは、研究全体を通して両群間で類似していました。興味深いことに、神経障害症状スコア（NSS）では、ベンフォチアミン群の方がプラセボ群よりもわずかな改善傾向が見られました（p=0.098）が、統計学的有意性には達しませんでした。この傾向は、短期間の試験で示唆された症状の緩和を反映しているかもしれませんが、BOND研究は、厳密な長期評価ではそのような変化が堅牢ではないことを強調しています。
薬物動態と安全性
BOND研究の強みの一つは、ベンフォチアミンの生物学的摂取が確認されたことです。ベンフォチアミン治療により、血液中の6つのチアミン成分すべてが有意に増加しました（p≤0.003 vs. プラセボ）、これは効果がない理由が吸収不良や順守不足ではないことを確認しています。安全性に関しては、治療は良好に耐えられ、有害事象の発生率と重症度は治療群とプラセボ群でバランスが取れており、関連する安全性信号は見られませんでした。
専門家のコメント：中立的な結果の解釈
BOND研究の中立的な結果は、いくつかの理由で重要です。まず、ベンフォチアミンが既存のDSPN患者の神経損傷を逆転させる主要な治療法として広く使用されることへの挑戦となります。メカニズム的には、トランスケトオラーゼを活性化して代謝ストレスを軽減するという科学的な根拠は確固たるものですが、臨床応用はいくつかの要因によって制限される可能性があります。
一つの考慮点は神経障害の段階です。BOND研究は、軽度から中等度の症状性DSPNを持つ参加者に焦点を当てました。症状や形態学的な変化が測定可能になる頃には、基礎となる病理過程が代謝介入だけでは逆転できないほど進行している可能性があります。さらに、12ヶ月間という期間は、多くの以前の試験よりも長いですが、神経線維の再生は非常に遅いプロセスであり、有意な再生を観察するには十分ではないかもしれません。
もう一つの議論の焦点は、参加者の基準チアミン状態です。ベンフォチアミンは、亜臨床的なチアミン欠乏症のある個人に対してより効果的である可能性があります。これは、腎クリアランスの増加により、糖尿病患者群で比較的一般的な状態です。もし研究対象者が基準時にチアミンが豊富だった場合、追加の補充による利益は微々たるものかもしれません。
結論と臨床的意義
結論として、BOND研究は、12ヶ月間のベンフォチアミン300 mgを1日2回投与しても、2型糖尿病と症状性DSPNを持つ患者の角膜神経形態、神経生理学的機能、または臨床的症状を有意に改善しないという高品質な証拠を提供しています。サプリメントの安全性は確認されましたが、糖尿病性神経障害の病態修飾剤としての役割は証明されていません。
臨床家にとっては、これらの結果は、ベンフォチアミンが安全な選択肢であるものの、強化された血糖管理や証拠に基づく疼痛管理などの確立された戦略に優先すべきではないことを示唆しています。今後の研究では、ベンフォチアミンが病気の早期段階（前神経障害）や他の代謝介入との組み合わせでより効果的であるかどうかを検討する必要があります。
資金提供と登録
BOND研究は、欧州医薬品臨床試験データベース（EudraCT 2017-003054-16）とドイツ臨床試験登録（DRKS00014832）に登録されています。研究は、糖尿病合併症の研究に専念した機関資金と助成金によって支援されました。
参考文献
1. Ziegler D, Sipola G, Strom A, et al. Effects of benfotiamine treatment over 12 months on morphometric, neurophysiological and clinical measures in type 2 diabetes patients with symptomatic polyneuropathy: a randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial (BOND study). BMJ Open Diabetes Res Care. 2026;14(1):e005773. doi:10.1136/bmjdrc-2025-005773.
2. Hammes HP, Du X, Edelstein D, et al. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy. Nat Med. 2003;9(3):294-299.
3. Stracke H, Gaus W, Achenbach U, et al. Benfotiamine in diabetic polyneuropathy (BENDIT): results of a randomised, double-blind, placebo-controlled clinical study. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2008;116(10):600-605.
4. Malik RA, Tesfaye S, Newrick PG, et al. Corneal confocal microscopy: a non-invasive surrogate of nerve fiber damage and repair in diabetic neuropathy. Diabetologia. 2003;46(5):683-688.
