ハイライト
最近発表された無作為化臨床試験（RCT）で、研究者たちは、治療抵抗性うつ病（TRD）を患う成人におけるケトジェニックダイエット（KD）の有効性を調査しました。主な知見は以下の通りです。
- ケトジェニックダイエット群では、6週間後にコントロール群と比較してPHQ-9スコアが統計的に有意に減少しました（平均差 -2.18；P = .05）。
- ケトジェニックダイエット群と植物化学物質豊富なコントロールダイエット群の両方で、基線からの大幅な改善が観察され、構造化された食事介入と栄養士の支援による強い効果が示唆されました。
- ケトジェニックダイエットの抗うつ効果は12週間フォローアップでは持続せず、不安、無感情、生活の質などの二次アウトカムには有意な差が見られませんでした。
- 本研究は代謝精神医学という新興分野を強調していますが、食事介入をTRDの主要な治療法として使用する際の臨床的影響について注意を促しています。
背景：代謝と精神医学の接点
治療抵抗性うつ病（TRD）は、現代的精神医学における最大の課題の一つであり、大うつ病性障害の患者の約3分の1に影響を与えています。伝統的な薬物療法や心理療法が効果的でない場合、医師はしばしば神経調節や専門的な介入に頼ります。最近では、精神健康の代謝的基盤に焦点が当てられ、この分野は「代謝精神医学」と呼ばれています。
ケトジェニックダイエットは100年以上にわたって難治性てんかんの治療に使用されてきました。そのメカニズムには、神経伝達物質（GABAやグルタミン酸）の調節、神経炎症の軽減、ミトコンドリア機能の向上などが含まれており、研究者たちはこれが精神障害の治療に役立つ可能性があると考えています。前臨床モデルや症例報告では有望な結果が得られていましたが、高品質な無作為化臨床試験からの証拠はこれまで限定的でした。
研究デザインと方法論
高氏らによって実施され、JAMA Psychiatry（2026年）に掲載された本研究は、RCTで、ケトジェニックダイエット（KD）が適切にマッチした健康的コントロールダイエットを上回るかどうかを評価することを目的としていました。試験には、英国全土から18歳から65歳までの88人が参加し、すべてがTRDの診断基準を満たし、基線時のPHQ-9スコアが15以上でした。
介入
参加者は1:1の割合で2つの6週間の食事介入群に無作為に割り付けられました。
- ケトジェニックダイエット（KD）：このグループには、1日に30グラム未満の炭水化物を提供する準備された食品が提供されました。週1回の個別の栄養士との相談により、ケトーシスへの移行と順守を確保しました。
- 植物化学物質豊富な食事（Phyto）：コントロールグループは、野菜と果物の摂取量を増やし、飽和脂肪を不飽和脂肪に置き換える食事を摂りました。彼らは生鮮食品のクーポンを受け取り、同じ頻度の栄養士の支援を受け、両グループ間での「ケア効果」がバランス良く保たれました。
主要および二次エンドポイント
主要アウトカムは、基線から6週間後の9項目患者健康問診（PHQ-9）スコアの変化でした。二次測定には、12週間の長期フォローアップ、不安（GAD-7）、無感情、認知機能、全体的生活の質の評価が含まれていました。
主要な知見：統計的有意性と臨床的意義
試験の結果は、精神医学における食事介入の複雑な像を呈しています。
主要アウトカム：6週間の結果
両グループとも、うつ病の重症度が著しく低下しました。KD群のPHQ-9スコアは平均10.5ポイント低下し、Phyto群は8.3ポイント低下しました。群間の差 -2.18は統計的有意性の閾値（P = .05）に達しました。計算されたCohen d効果サイズは -0.68で、一般的に中程度の効果とされています。
二次アウトカムと12週間フォローアップ
6週間での初期の有望な結果にもかかわらず、12週間では群間の差が狭まりました。平均差は -1.85に低下し、統計的有意性を失いました（P = .10）。さらに、不安スコア、寛解率、認知機能の改善における群間の有意差は見られませんでした。これは、KDが気分の初期的な「ブースト」を提供するかもしれませんが、標準的な健康的食事に対する優位性が精神健康のすべての領域で持続するわけではないことを示唆しています。
安全性と耐容性
重要なことに、本研究では重篤な有害事象は報告されませんでした。これは、十分な臨床的・栄養学的管理のもとで、監督されたケトジェニックダイエットが精神科患者にとって安全であるという証拠を補強しています。
専門家のコメント：データの解釈
KDとPhyto食の間の微小な差異は、多くの問いを投げかけています。まず、Phyto食自体が非常に健康的な介入でした。多くの栄養試験では、コントロール群が「通常の食事」を継続しますが、これはしばしば超加工食品を含んでいます。高品質なコントロール食を使用することで、本研究はKDに高いハードルを設けました。両グループが著しく改善したことは、一般的な西洋食から構造化され、栄養価の高いプランに移行し、定期的な専門家の支援を受けることで、強力な治療効果が得られることを示唆しています。
メカニズムの洞察
なぜKDは6週間でわずかな優位性を示したのでしょうか？生理学的な観点から、ケトーシス中に生成されるβ-ヒドロキシ酪酸（BHB）は、脳にとってグルコースよりも効率的な燃料源となり得ます。特に、脳内インスリン抵抗性のある患者では、ケトン体はNLRP3インフラマソームを抑制する信号特性を持つため、うつ病に関連する神経炎症経路を抑制することができます。
研究の制限点
批判者たちは、6週間という期間が、深刻な構造的または機能的脳変化を観察するのに短すぎる可能性があると指摘しています。また、試験のサンプルサイズ（n=88）は、飲食RCTとしては立派ですが、二次アウトカムの小さな差を検出するのに力不足だったかもしれません。12週間での有意性の喪失は、6週間の集中的な支援期間終了後、長期的な順守に困難が伴うことを示唆しています。
結論と臨床的意味
高氏らの試験は、栄養精神医学のパズルの重要な一片を提供しています。ケトジェニックダイエットは、治療抵抗性うつ病に対する安全で実現可能な補助的介入であり、気分の急速な改善につながることが確認されました。しかし、他の健康的な食事と比較した中程度の効果サイズは、ケトーシスが「魔法の弾丸」ではないことを示唆しています。
医師にとっての教訓は二つあります。第一に、食事介入はTRD管理の正当な要素と認識されるべきです。第二に、具体的な健康的な食事の種類よりも、全体として高品質で整った食事に移行し、専門的な栄養士の支援を提供することが重要であるかもしれません。今後の研究は、代謝的介入に反応する可能性が高い患者を予測する特定のバイオマーカーを特定することに焦点を当てるべきです。
資金提供と試験登録
本研究は、英国の様々な保健・研究イニシアチブにより支援されました。ClinicalTrials.gov Identifier: NCT06091163。
参考文献
- Gao M, Kirk M, Knight H, et al. A Ketogenic Diet for Treatment-Resistant Depression: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2026 Feb 4. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2025.4431.
- Sethi R, Wakeham D, Ketogenic diet in the treatment of primary psychiatric disorders: A review. Frontiers in Psychiatry. 2020;11:319.
- Norwitz NG, Sethi R, Palmer CM. Ketogenic diet as a metabolic treatment for mental illness. Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity. 2020;27(5):269-274.
