ハイライト
前臨床研究では、CD20×CD3 T細胞エンゲージャーであるGlofitamabが、R-CHP-Polaやジェムシタビン/オキサリプラチンなどの標準化学療法レジメンと組み合わされた場合、非ホジキンリンパ腫（NHL）モデルにおいて腫瘍抗原の異質性や免疫逃れを効果的に克服する強力な相乗的な抗腫瘍活性を示しました。さらに、共刺激分子や免疫チェックポイント阻害薬を含む新しい化学療法なしの組み合わせ療法は、Glofitamabの効果を一層高め、T細胞機能の持続とT細胞の疲弊に対処します。これらの知見は、NHLでの臨床成績向上に向けた個別化された組み合わせ戦略の確立に強い基礎を提供しています。
背景：非ホジキンリンパ腫治療における未充足のニーズ
非ホジキンリンパ腫は、異なる臨床経過を持つ多様なリンパ系悪性腫瘍群を含みます。標準治療である化学免疫療法は生存率の改善に寄与していますが、再発や耐性は依然として大きな課題となっています。T細胞エンゲージャー（TCEs）は、T細胞と腫瘍細胞を同時に結合することによりT細胞を腫瘍細胞へリダイレクトする設計となっており、再発/難治性血液悪性腫瘍治療における変革的な治療法として台頭しています。Glofitamabは、B細胞上のCD20とT細胞上のCD3を標的とする二重特異性抗体で、難治性NHLに対する承認を受け、新たな免疫療法のフロンティアを代表しています。
臨床活動性は有望ですが、CD20の異質な発現、免疫逃れ、T細胞の疲弊などの耐性メカニズムがTCEの効果を制限しています。これらの要因に対処する合理的な組み合わせアプローチは、特に前線および救済設定において持続的な反応の改善と臨床効果の拡大に不可欠です。
研究デザインと方法論
この包括的な前臨床調査では、Glofitamab単独および様々な化学療法、抗体-薬物複合体、共刺激剤、チェックポイント阻害薬、規制T細胞（Treg）減少戦略と組み合わせて、腫瘍抗原発現や免疫微小環境の特性を再現する複数の人間化リンパ腫モデルで評価しました。主要なレジメンには、R-CHP-Pola（リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、プレドニゾン、ポラツズマブベドチン）、ジェムシタビン/オキサリプラチン、CD19標的4-1BBLやCD19-CD28二重特異性抗体、PD-1/LAG3二重特異性抗体、抗CD25抗体によるTreg減少などが含まれました。
患者由来末梢血単核球（PBMCs）も使用して、長期治療サイクル中のT細胞機能の翻訳的関連性を評価しました。
主要な知見
化学療法との組み合わせによる相乗的な抗腫瘍効果
GlofitamabとR-CHP-Pola化学療法またはポラツズマブベドチン単独との組み合わせは、前臨床リンパ腫モデルにおいて急速な腫瘍退縮と腫瘍細胞増殖の著しい減少をもたらしました。これは、低または異質なCD20発現を示す腫瘍でも顕著であり、一般的な治療障壁となっています。Glofitamabとジェムシタビンとオキサリプラチンとの組み合わせも強力な抗腫瘍活性を示し、腫瘍内T細胞浸潤の増加、T細胞活性化マーカーの増強、疲弊表型の減少と関連していました。
腫瘍抗原の異質性と免疫抵抗性の克服
これらの組み合わせは、CD20高発現細胞とCD20低発現または陰性細胞を含む腫瘍の有効な縮小を促進し、GlofitamabによるT細胞リダイレクションが傍観者免疫応答を引き寄せ、抗原ロスバリアントに対する攻撃を行い、耐性を緩和することを示唆しています。特に、患者由来PBMCアッセイによって確認されたように、長期治療期間中にも持続的なT細胞機能が維持され、早期のT細胞機能不全なく持続的な免疫活性化が示されました。
新しい免疫調整組み合わせによる効果の一層の強化
CD19標的共刺激分子（4-1BBLとCD28二重特異性抗体）を用いた革新的な化学療法なしの組み合わせは、特にCD20高発現かつ均質なモデルでGlofitamabと相乗的に作用し、TCE介在細胞傷害性とT細胞増殖が大幅に強化されました。
さらに、PD-1とLAG3を標的とするチェックポイントブロックと抗CD25抗体を用いたTreg減少を組み合わせることで、抗リンパ腫活性が一層高まり、T細胞効果機能の持続と疲弊、免疫抑制微小環境の影響が緩和されました。
翻訳的関連性とT細胞機能
Glofitamab組み合わせ療法を受けている患者のPBMCを使用した体外研究では、長期間の治療サイクル中にT細胞増殖、細胞傷害性、サイトカイン産生が保たれており、持続的な抗腫瘍免疫の可能性と臨床実現性を支持しています。
専門家コメント
前臨床データは、GlofitamabがNHLモデルにおいて標準治療の化学療法や新しい免疫療法と組み合わされた場合の多様性のあるCD20発現プロファイルへの効果的な対応能力を強調しており、主要な臨床的課題に対処する根拠を提供し、難治性設定以外の早期治療ラインへのTCE使用の拡大を正当化しています。
メカニズム的には、共刺激剤とチェックポイント阻害薬との相乗効果は、T細胞の疲弊を再活性化し、腫瘍微小環境を調整することで持続的な反応を達成するという現在のT細胞生物学の理解と一致しており、その重要性を強調しています。
しかし、臨床実践への翻訳には、特に重複する免疫関連副作用の可能性があるため、効果と毒性のバランスを慎重に調整する必要があります。組み合わせレジメンが臨床的に進展するにつれて、サイトカイン放出症候群や神経毒性のモニタリングが重要となります。
結論
Glofitamab組み合わせ戦略の前臨床進展は、NHL治療における新たなフロンティアを示しています。化学療法の基盤と革新的な免疫調整剤との統合は、抗原の異質性やT細胞機能不全に関連する耐性メカニズムを克服できます。これらの知見は、患者の成績向上と毒性の最小化を目指す最適化された個別化レジメンを評価する継続的な臨床試験（NCT04408638, NCT03467373）を正当化しています。今後の研究は、バイオマーカーに基づく患者選択と合理的な組み合わせアプローチに焦点を当て、治療効果を最大限に引き出すべきです。
資金源と臨床試験
前臨床研究は、機関と産業界の協力によりサポートされました。参照されている臨床試験には、NCT04408638とNCT03467373があり、非ホジキンリンパ腫患者におけるGlofitamabの組み合わせアプローチを調査しています。
参考文献
Sam J, Leclercq-Cohen G, Gebhardt S, Surowka M, Herter S, Lechner K, Relf J, Briner S, Varol A, Appelt B, Domocos I, Nicolini V, Bez M, Bommer E, Jenni S, Schoenle A, Le Clech M, Colombetti S, Klein C, Umaña P, Lundberg P, Korfi K, Bottos A, Bacac M. Preclinical advances in glofitamab combinations: a new frontier for non-Hodgkin lymphoma. Blood. 2025 Oct 9;146(15):1824-1836. doi: 10.1182/blood.2025028863. PMID: 40749164.
