ハイライト
• ドムバナリマブとジンベレリマブをFOLFOXに追加した併用療法は、未治療のHER2陰性進行胃がん、食道胃接合部（GEJ）、または食道腺がん（n=41）患者において、確認された奏効率（ORR）59％を達成しました。
• 研究集団の中央無増悪生存期間（PFS）は12.9か月、中央全生存期間（OS）は26.7か月でした。PD-L1陽性腫瘍での奏効率はより高かったです。
• 免疫関連有害事象（irAE）は27％の患者で観察され、全体的な安全性は既知の抗PD-1抗体とプラチナ製剤をベースとする化学療法の毒性と一致していました。
背景と未充足のニーズ
進行胃がんおよび食道胃接合部腺がんは、世界中で依然として重大な疾患であり、高い死亡率と障害を引き起こしています。HER2陰性疾患の一次治療は、化学療法単独から、PD-1/PD-L1軸を標的とする免疫チェックポイント阻害薬を組み合わせた治療へと進化しており、特にPD-L1発現が高い患者群では生存期間が改善しています。しかし、多くの患者は持続的な病勢コントロールを達成できず、選択されていない患者群での奏効率は依然として十分ではありません。抗腫瘍免疫応答を深め、延長するための戦略は、補完的な免疫チェックポイントを標的とする合理的な組み合わせに焦点を当てています。
TIGIT（T細胞免疫受容体、IgおよびITIMドメイン）は、疲弊したT細胞とNK細胞に発現する抑制性受容体で、PD-1と協調して抗腫瘍免疫を制御します。前臨床データと初期臨床データによると、TIGITとPD-1の両方を阻害することで、T細胞機能が強化され、細胞毒性化学療法とシナジーを発揮し、腫瘍抗原の放出と免疫プライミングが促進される可能性があります。EDGE-Gastric第2相プログラムでは、抗TIGIT抗体（ドムバナリマブ）を抗PD-1療法（ジンベレリマブ）と化学療法に追加することで、進行胃食道腺がんの一次治療および後線治療における臨床的アウトカムが改善するかどうかを評価しています。
研究デザイン（コホートA1）
EDGE-Gastricは、複数のコホートを有する多施設国際第2相試験です。コホートA1は、未治療のHER2陰性進行胃がん、食道胃接合部、または食道腺がん患者を対象とした非ランダム化評価で、ドムバナリマブ（Fc非活性化抗TIGITモノクローナル抗体）とジンベレリマブ（抗PD-1モノクローナル抗体）をFOLFOX化学療法（オキサリプラチン、レウコボリン、フルオロウラシル）と併用投与しました。
主要な登録基準には、RECISTによる測定可能な病変、適切な臓器機能、進行疾患に対する事前の全身療法がないことが含まれました。報告された主要な効果評価項目は奏効率（ORR）で、主要な副次評価項目には無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、安全性が含まれました。PD-L1発現は腫瘍領域の陽性率で評価され、1%以上（PD-L1陽性）と5%以上（PD-L1高発現）のカットオフ値が設定されました。
主要な結果
患者集団と治療曝露
コホートA1では41人の患者が治療を受けました。年齢分布、パフォーマンスステータス、病変部位、PD-L1発現ストラタなどの基本特性は、主要報告書にまとめられています。患者はプロトコルに従って、ドムバナリマブとジンベレリマブをFOLFOXと同時投与しました。
効果評価
インテンション・トゥ・トリート治療群の確認されたORRは59%（90%信頼区間[CI] 44.5-71.6%）でした。中央PFSは12.9か月（90% CI 9.8-14.6か月）、中央OSは26.7か月（90% CI 18.4か月以上）でした。
PD-L1腫瘍領域の陽性率によって層別化すると、PD-L1陽性およびPD-L1高発現腫瘍での効果は数値的により高くなりました。腫瘍領域の陽性率が1%以上（PD-L1陽性）の患者では、ORRは62%（90% CI 45.1-77.1%）、中央PFSは13.2か月（90% CI 11.3-15.2か月）、中央OSは26.7か月（90% CI 19.5か月以上）でした。PD-L1 ≥5%のサブグループ（PD-L1高発現）では、ORRは69%（90% CI 45.2-86.8%）、中央PFSは14.5か月（90% CI 11.3か月以上）、中央OSは未達（90% CI 17.4か月以上）でした。
これらの効果指標は、化学療法単独の歴史的期待値と比較して良好で、PD-1阻害薬と化学療法の併用がPD-L1発現腫瘍で利益をもたらすという以前の試験の文脈でも有望です。特に、中央PFSが12か月を超え、中央OSが2年以上に及ぶことは、一次治療群での有意な臨床効果を示唆しています。
安全性と忍容性
この併用療法は一般的に忍容性が高く、全体的な安全性プロファイルは抗PD-1療法とプラチナ製剤をベースとする化学療法の既知の毒性と一致していました。免疫関連有害事象（irAE）は27%の患者で報告され、その範囲にはPD-1阻害薬で通常見られる甲状腺機能障害、皮膚炎、肺炎、肝炎などが含まれました。グレード≧3の治療関連有害事象と免疫関連グレード≧3事象の頻度は、主要論文で説明されており、このような併用療法に対する期待と一致しています。TIGIT阻害による新たなまたは予期せぬ安全性信号は報告されていません。
解釈と生物学的根拠
ドムバナリマブとジンベレリマブをFOLFOXと併用した効果は、TIGITとPD-1の同時阻害が疲弊したT細胞を再活性化し、PD-1阻害単独よりも抗腫瘍免疫を強化するというメカニズム的仮説を支持しています。化学療法は抗原放出を増加させ、腫瘍微小環境を免疫浸潤を促進する方向に調整する可能性があり、免疫チェックポイント阻害の効果を強化する可能性があります。PD-L1陽性およびPD-L1高発現サブグループでの高い奏効率と長いPFSは、PD-L1がPD-1指向療法の利益を予測する有用な（ただし不完全な）バイオマーカーであることを示唆し、基線時に免疫活性のある腫瘍を持つ患者での二重チェックポイント阻害が反応をさらに増幅する可能性があることを示唆しています。
臨床的文脈と現代の基準との比較
ここ数年、ランダム化第3相試験により、PD-1阻害薬を化学療法に追加することで、特にPD-L1発現が高い患者において、進行胃がん/食道胃接合部がんの選択された患者で利益があることが確立されています。EDGE-GastricコホートA1の結果は、追加の免疫調整剤をPD-1阻害薬と併用することで、さらにアウトカムが改善する可能性があるというデータを追加しています。しかし、患者選択、PD-L1アッセイとカットオフ値、試験デザインの違いにより、試験間の比較は制限されます。TIGITとPD-1阻害の併用がPD-1阻害単独よりも増分的な利益をもたらすかどうかを決定するには、ランダム化第3相データが必要です。ここに報告されている治療法は、第3相STAR-221試験で評価されています。
制限と考慮事項
報告されたコホートの主な制限には、非ランダム化設計、サンプルサイズが比較的小さい（n=41）、選択バイアスの可能性が含まれます。信頼区間は広く、より広範で多様な患者集団における利益の持続性はまだ確立されていません。PD-L1腫瘍領域の陽性率以外のバイオマーカー解析（腫瘍突然変異負荷、免疫遺伝子シグネチャー、腫瘍内TIGIT発現など）は包括的に報告されておらず、患者選択の最適化に重要である可能性があります。免疫調整に関連する希少または遅発性の毒性は、より大規模なコホートやランダム化設定での継続的なモニタリングが必要です。
専門家のコメントと今後の方向性
EDGE-GastricコホートA1のデータは、二重TIGIT/PD-1阻害と化学療法の併用が、進行胃がん、食道胃接合部、食道腺がんの一次治療において、奏効率を向上させ、無増悪期間を延長する可能性がある重要なシグナルを提供しています。これらの結果は、現在の標準治療との比較（STAR-221）で効果を定義し、最も利益を得られる可能性のある患者サブグループを特定するための継続的な第3相評価を正当化しています。
今後の研究の優先事項には、PD-1阻害薬と化学療法のバックボーンとの厳密なランダム化比較、予測バイオマーカーと抵抗メカニズムを定義する統合翻訳研究、HER2指向療法との最適なシーケンシング（関連する場合）、免疫介在イベントの長期安全性監視が含まれます。また、人間のがんにおけるTIGIT阻害のT細胞とNK細胞生物学への寄与を解明するメカニズム研究は、組み合わせ戦略と合理的なバイオマーカー開発に情報を提供します。
結論
ドムバナリマブ（抗TIGIT）とジンベレリマブ（抗PD-1）をFOLFOXと併用した治療は、HER2陰性進行胃がん、食道胃接合部、食道腺がんの一次治療の第2相コホートで、有望な効果と管理可能な毒性を示しました。確認された奏効率59%、中央PFS 12.9か月、中央OS 26.7か月、特にPD-L1陽性腫瘍での高い奏効率は、ランダム化第3相試験でのさらなる検討を支持しています。これらの結果の確認と予測バイオマーカーの同定は、TIGIT阻害の胃食道がんにおける臨床的役割を定義するために重要です。
資金提供と臨床試験登録
EDGE-Gastric試験と報告されたコホートは、主要報告書で説明されているように、複数の機関および産業界の共同研究者によって資金提供され、実施されました。ここに報告されているコホートは、ClinicalTrials.gov識別子NCT05329766に対応します。
参考文献
1. Janjigian YY, Oh DY, Pelster M, Wainberg ZA, Prusty S, Nelson S, DuPage A, Thompson A, Koralek DO, Sison EAR, Rha SY. Domvanalimab and zimberelimab in advanced gastric, gastroesophageal junction or esophageal cancer: a phase 2 trial. Nat Med. 2025 Oct 18. doi: 10.1038/s41591-025-04022-w. Epub ahead of print. PMID: 41109921.
2. EDGE-Gastric phase 2 trial registration, ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05329766. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05329766 (accessed 2025).
サムネイル画像の説明
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