ハイライト
– FiiRST-2試験では、フィブリノゲン濃縮製剤（FC）とプロトロンビン複合体濃縮製剤（PCC）を冷凍プラズマ（FP）と比較して、初期外傷蘇生の評価を行った。
– FC-PCC群ではFP群と比べて総輸血量の有意な減少は見られなかった。
– 両群間で血栓塞栓症の発生率や死亡率は類似していた。
– 試験は早期に中止され、外傷蘇生研究の課題が浮き彫りになった。
研究背景と疾患負担
重度の外傷は世界中で若年層を中心に死因や障害の主な原因であり、大量出血と外傷性凝固機能不全は生存の重要な決定因子である。大量の赤血球（RBC）、冷凍プラズマ（FP）、血小板の輸血が必要となることが多い。外傷性凝固機能不全は、血液喪失、希釈、低体温、酸中毒によって引き起こされる止血機能の低下を特徴とする。迅速かつ効果的な止血の達成は、死亡率の低下に不可欠である。
従来の管理方法には、RBC、FP、血小板のバランスの取れた輸血が含まれる。しかし、FPには凝固因子の含有量が変動し、輸血関連肺障害、アレルギー反応、解凍要件などのリスクがある。フィブリノゲン濃縮製剤（FC）やプロトロンビン複合体濃縮製剤（PCC）などの凝固因子製剤は、重要な凝固因子の対象的な補充を提供し、迅速な投与と潜在的に少ない合併症が期待される。
凝固因子製剤とFPの初期外傷蘇生における正確な役割と比較有効性は十分に定義されていない。FiiRST-2試験は、この臨床的なギャップを解決するために実施され、大量出血プロトコルをトリガーする外傷患者において、初期の凝固因子補充（FCとPCC）がFPに比べて輸血量を減らし、結果を改善するかどうかを評価した。
研究デザイン
FiiRST-2試験は、2021年4月から2023年2月までカナダの6つのレベル1外傷センターで実施された多施設、並行対照、優越性ランダム化臨床試験である。対象患者は、到着時に大量出血プロトコル（MHP）が活性化された16歳以上の成人であった。除外基準には、救急前または無作為化前に2単位を超えるRBCの受領と、非生存可能な外傷を引き起こす可能性のある破滅的な頭部損傷が含まれた。
参加者は、最初のMHPパックで介入群または対照群の治療を受けた。介入群は、最初の2つのMHPパックに4gのフィブリノゲン濃縮製剤と2000IUのプロトロンビン複合体濃縮製剤を含む凝固因子濃縮製剤を受けた。対照群は、同じMHPパックに4単位の冷凍プラズマを標準的なケアとして受けた。両群は、同時に4単位のRBC（パックあたり2単位）と第2パックに組み込まれた1回分の血小板を受けた。第2のMHPパック投与後、さらなるFPの使用は医師の裁量に任された。
主要なアウトカムは、24時間以内の総同種血液製剤単位数（RBC、FP、血小板）の輸血量であった。二次アウトカムには、血栓塞栓症の発生率、集中治療室（ICU）での滞在期間、24時間および28日時点での死亡率が含まれた。
主要な知見
合計217人の患者が無作為化され（107人FC-PCC群、110人FP群）、無作為化後に少なくとも1つのMHPパックを受けた137人の患者（66人FC-PCC群、71人FP群）について修正された対処療法に基づく主要分析が行われた。ベースライン特性はよく一致しており、中央年齢は38歳、男性が81%を占め、鈍性外傷メカニズムが69%を占めていた。中央値の外傷重症度スコアは29で、積極的な輸血を必要とする重度の患者群を示していた。
24時間以内の平均総同種輸血量は、FC-PCC群で20.8単位（95%信頼区間、16.7–25.9）、FP群で23.8単位（95%信頼区間、19.2–29.4）であった。FC-PCC群とFP群の輸血比の平均は0.87（片側97.5%信頼区間、0.00–1.19）で、有意差のないP値は0.20であった。これは統計学的な優越性がないことを示している。
深部静脈血栓症や肺塞栓症を含む血栓塞栓症の発生率や、24時間および28日時点での死亡率も両群間で類似していた。試験は中間解析で条件付きパワーゲインが25%未満であることが判明し、凝固因子がFPに優れていることを示すために不実用的に大きなサンプルサイズが必要であるため、早期に中止された。
専門家コメント
この厳密なランダム化臨床試験は、外傷性大量出血の初期蘇生において、凝固因子製剤の投与が伝統的な冷凍プラズマを用いた蘇生に比べて輸血量を有意に減らすか、生存を改善するとは限らないという貴重な証拠を提供している。類似の安全性プロファイルは、これらの止血アプローチ間の臨床的等価性をさらに支持している。
これらの知見を説明するいくつかの要因がある。第一に、外傷性凝固機能不全の複雑さ、動的な変化、多因子による寄与が、単独の凝固因子製剤投与の利点を制限する可能性がある。第二に、試験の包含基準は、既存の輸血曝露が少ない出血過程の初期段階にある患者を選択したため、プラズマを用いたバランスの取れた蘇生が有利だった可能性がある。第三に、凝固因子製剤の用量と投与タイミングは、今後の調査が必要な領域である。
現在の外傷蘇生ガイドラインは、固定された比率でRBC、FP、血小板を含むバランスの取れた輸血戦略を強調し、必要に応じて止血補助薬を補完している。FiiRST-2試験は、確立されたプラズマを含むプロトコルが効果的かつ安全な初期戦略であり、個々の患者のニーズや進化的な凝固プロファイルに基づく個別化された止血蘇生に関するさらなる研究を待っていることを強調している。
制限点には、試験の中止により統計的検出力が制限され、鈍性外傷の患者が多くを占めるため、貫通性外傷や他の集団への一般化が制限されることなどが挙げられる。今後の研究では、床旁での凝固テストを用いた標的凝固因子製剤の使用や、高リスク出血患者の特定サブグループでの使用を検討することができる。
結論
FiiRST-2ランダム化臨床試験の結果、外傷性大量出血の初期蘇生において、フィブリノゲン濃縮製剤とプロトロンビン複合体濃縮製剤の投与は、同種血液製剤の輸血量を減らしたり、生存を改善したりすることに冷凍プラズマに優れていないことが示された。両戦略は類似の安全性と有効性プロファイルを示している。これらの知見は、外傷性凝固機能不全の初期管理におけるプラズマを含むバランスの取れた輸血プロトコルの継続的な使用を支持し、個々の患者のニーズと進化的な凝固プロファイルに基づく個別化された止血蘇生の精緻化に関するさらなる研究の必要性を強調している。
参考文献
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