ハイライト
– 2013年の神経内分泌腫瘍（NEN）の組織病理学的再分類が、15～39歳のフランス登録コホートにおける大腸がん発症率の偽の上昇を主に説明していることが示されました（Jooste et al., JAMA Netw Open 2025）。
– 大規模な多コホートゲノム解析（Li et al., Lancet Oncol 2025）では、高変異型と非高変異型EOCRCの異なる突然変異風景が特定され、高変異型EOCRCではAPC、KRAS、CTNNB1の豊富さと若い患者の高いTMBが見られました。
– 集団固有の経路の違い（Monge et al., Cancers 2025）と、EOCRCにおけるMSI-highとPD-L1の高い頻度（Tang et al., Int J Surg 2024）が生物学的異質性を強調し、治療的意義を示唆しています。
背景 – 臨床的文脈と未解決の課題
早期発症大腸がん（EOCRC）、一般的には50歳未満で診断される大腸がん（CRC）は、多くの地域での発生率の上昇と診断、治療、公衆衛生への影響により、臨床および研究の注目を集めています。医師と政策決定者は、分類やコードによる偽の変化から真の疫学的増加を区別し、スクリーニング、予後予測、標的療法や免疫療法戦略に有用な生物学的に意味のある分子サブタイプを特徴付ける必要があります。
研究設計とデータソースの統合
この統合評価では、以下の4つの最近の論文を統合しています：
- Jooste et al. (JAMA Netw Open 2025)：2004年から2021年までの人口ベースのコホート（FRANCIM、n=63,780 CRC症例）で、腺がん（ADC）と神経内分泌腫瘍（NEN）の年齢別の発生率傾向と診断時の腫瘍拡大を比較。
- Li et al. (Lancet Oncology 2025)：7つのコホートからの17,133件のCRC腫瘍サンプルを対象とした国際的な多コホートゲノム解析で、腫瘍を高変異型（TMB>15 muts/Mb）と非高変異型に分類し、EOCRCとLOCRCの間の突然変異頻度を比較。
- Monge et al. (Cancers 2025)：3,412人の患者を対象とした経路に焦点を当てたバイオインフォマティクス解析で、EOCRCとLOCRC、ヒスパニック/ラテン系（H/L）と非ヒスパニック白人（NHW）グループ間のWNT、TGF-β、RTK/RAS経路変異を比較。
- Tang et al. (Int J Surg 2024)：11,344人のCRC患者を対象としたケースコントロールNGS研究で、EOCRCとLOCRCの間のTMB、MSI、PD-L1、突然変異パターンを評価。
主要な知見 – 疫学：NEN再分類によって駆動される偽の信号
Jooste et al.は、15～39歳のCRC発生率の明显的な増加（APC 2.6-2.9%/年）を報告していますが、40-49歳ではそのような増加は見られませんでした。重要な点は、ADCの発生率は全年代で安定していたのに対し、NENの発生率は2004年から2013年にかけて急激に上昇（年間増加率10-13%）し、2013年以降は減少したことです。2013年のNEN分類の変更は、最年少年代層でのEOCRCの増加の多くを説明しています：15-39歳のCRCの29.7%がNENであり、40-49歳では5.7%、50歳以上では1.4%でした。公衆衛生の推論：非常に若い成人におけるEOCRCの「疫病」の少なくとも一部は、診断/分類の偽差を反映しており、腺がん発生率の急激な増加を示すものではありません。ただし、Jooste et al.は、EOCRC全体での遠隔転移（M1）を持つADCの本当の増加を依然として確認しており、同時に現実的な臨床的な懸念を示しています。
主要な知見 – 分子分類：高変異型と非高変異型EOCRC
Li et al.の大きなゲノムコンソーシアムは、最も包括的な突然変異マップを提供しています。主な観察結果は以下の通りです：
- 高変異型グループ：EOCRC腫瘍は、高年齢群よりもTMBが高い（平均比率1.11）ことが示されました。EOCRCの高変異型腫瘍では、APC、KRAS、CTNNB1、TCF7L2の突然変異が豊富で、BRAFやRNF43の突然変異は低頻度でした。これは、高変異型EOCRC内でWNT/β-カテニンとRAS経路の変異の独特の組み合わせを示唆しています。
- 非高変異型グループ：EOCRC腫瘍は、LOCRCよりもTMBが低いことが示されました。TP53の突然変異はEOCRCでより一般的でしたが、いくつかの典型的なドライバー突然変異（例：BRAF、KRAS）は高年齢群よりも低頻度でした。
- 解釈：EOCRCは分子的に異質であり、高変異型EOCRCは予想外に高い突然変異蓄積と特定の経路の豊富さを持ち、早期のがん化に寄与し、標的療法や予後予測のための情報源となる可能性があります。
主要な知見 – MSI、TMB、PD-L1と臨床的症状
Tang et al.は、EOCRC患者では、MSI-high（MSI-H）腫瘍の頻度（10.2% vs 2.2% in LOCRC）、全体的なTMB（特にMSI-H腫瘍）、PD-L1の発現が高かったことを追加しています。EOCRC内では、MSI-H腫瘍はTNMステージが早期であるものの、分化が悪く、粘液性組織像が多い傾向がありました。いくつかの遺伝子（FBXW7、FAT1、ATM、ARID1A、KMT2B）がEOCRCのMSI-H腫瘍で豊富であり、免疫応答性と関連する分子パターンを示唆しています。臨床的には、MSI-Hと高いTMB/PD-L1は、一部の若い患者に対する免疫チェックポイント阻害剤の使用適格性を示しています。
主要な知見 – 経路と集団の異質性
Monge et al.は、民族的および経路レベルの異質性を強調しています。ヒスパニック/ラテン系患者では、EOCRCはLOCRCよりもRTK/RAS変異の頻度が低かったものの、特定の変異（CBL、NF1）の頻度が高く、RNF43（WNT）とBMPR1A（TGF-β）の有意な増加が見られました。H/LとNHWのEOCRC症例間の違い（例：RNF43、BMPR1A、MAPK3）は、腫瘍行動や経路特異的薬剤への反応を影響する可能性のある祖先関連のゲノムパターンを示唆しています。興味深いことに、NHWのEOCRCではWNT経路の変異が生存率の改善と相関していましたが、H/L患者ではその関係は見られず、集団特異的な予後関連性を示しています。
専門家のコメント – 論文間の一致と不一致の解釈
これらの研究を総合すると、EOCRCに関する疫学的な警報の一部、特に非常に若い成人では、NENの診断再分類を反映しているという複雑な画像が描かれます。一方、独立したゲノムデータセットは、生物学的に異なるEOCRCサブタイプを示し、潜在的な臨床的重要性を示しています。長所には、人口レベルの発生率データと大規模な多国籍ゲノムサンプリングが含まれています。制限点には、シーケンシングプラットフォームの異質性、コホートの選定バイアス（ tertiary centers vs population registries）、および一部の人種/民族集団の過小評価が含まれます。レジストリ発生率と一致する分子データのリンクが不完全であるため、直接的な疫学的-分子的相関を制限しています。したがって、医師は発生率の傾向を診断実践とともに解釈し、すべてのEOCRC症例に均一な生物学を仮定しないべきです。
臨床的および翻訳的含意
1) 疫学と公衆衛生：レジストリと監視プログラムは、分類の変更を考慮する必要があります – 組織型（ADC vs NEN）によるコーディングの分類と分類バージョンの明確な注釈は、時間的傾向の誤解を避けるために不可欠です。
2) 若年のCRC患者の診断ワークアップ：MSI状態のルーチン検査、WNT/β-カテニン、RAS/MAPK、TGF-β、DNA修復経路遺伝子をカバーする包括的な標的NGSパネル、TMB/PD-L1の定量は、EOCRCで実施すべき標準的な検査です。これにより、作用可能標的と免疫療法候補を特定できます。
3) 治療選択：EOCRCサブセットの高いMSI-H/TMBとPD-L1は、免疫療法の考慮を支持します。経路変異（例：KRAS、BRAF、RNF43、APC）は、標的療法の使用と精密試験への登録に影響を与えます。祖先による包括的な試験登録とサブグループ分析が求められます。
ロードマップと展望 – 実践的な分子分類への道
記述的ゲノミクスから臨床的に実践可能な分子分類へ移行するために、私は組織型、全体的な突然変異負荷、主要経路変異、免疫マーカーを統合する実践的な階層型分類を提案します：
- ステップ1（組織型）：現代のWHO基準を使用して、ADCをNENおよび他の組織型から分離し、分類年/バージョンを記録します。
- ステップ2（高変異軸）：腫瘍を高変異型（例：TMB>15 muts/MbまたはMSI-H/POLE-mutant）と非高変異型に分類します。
- ステップ3（経路モジュール）：各軸内で、支配的な経路変異（WNT（APC、CTNNB1、RNF43）、RAS/MAPK（KRAS、NRAS、BRAF、NF1、CBL）、TGF-β/BMP（BMPR1A）、DNA修復（MMR遺伝子、POLE））、TP53/PI3Kの状態を報告します。
- ステップ4（免疫モジュール）：免疫療法の適格性を判断するために、MSI状態、TMB、PD-L1の発現を提供します。
この分類の運用には、調和の取れたパネル、TMB/MSIの共通の閾値、標準化されたPD-L1アッセイ、および祖先/疫学的メタデータの統合が必要です。多様な集団の分子データと臨床結果を結びつける前向きレジストリが優先されます。
研究の優先課題
– 登録発生率と系統的な分子プロファイリングを組み合わせた前向きな人口ベースのコホートを用いて、真の発生率の変化と診断の偽差を解明します。
– 高変異型EOCRCのメカニズム研究：なぜ若い高変異型腫瘍は特定の突然変異署名を蓄積するのか？胚細胞予処置、環境暴露、微生物叢、DNA修復障害の役割を調査する必要があります。
– シーケンシング研究と臨床試験における過小評価された集団の包含を促進し、祖先固有の関連性を検証し、公平な治療開発を確保します。
– 提案された分類に基づいて層別化された臨床試験を実施し、EOCRC特異的な文脈での経路指向治療と免疫療法をテストします。
結論
最近の研究は、EOCRCに関する2つの見掛け上矛盾する観察結果を調和させています：非常に若い成人における明显的な疫学的上昇の一部は2013年のNEN分類の変更に起因しますが、独立したゲノム解析は、EOCRC腺がんの真の生物学的異質性と臨床的に関連性のある分子サブタイプを明らかにしています。臨床的な緊急性は二重です：疫学者は分類の偽差を考慮に入れて発生率の分析を調整し、医師は若年の患者で系統的な分子プロファイリングを採用して精密医療をガイドする必要があります。組織型、高変異状態、経路変異、免疫バイオマーカーを統合した調和の取れた、臨床志向の分子分類は、予後の改善、標的治療決定の情報提供、および将来の予防戦略の方向付けに役立ちます。
参考文献
Jooste V, Nousbaum JB, Alves A, et al. Epidemiological Classification Changes and Incidence of Early-Onset Colorectal Cancer. JAMA Netw Open. 2025;8(11):e2541732.
Li J, Pan Y, Guo F, et al. Patterns in genomic mutations among patients with early-onset colorectal cancer: an international, multicohort, observational study. Lancet Oncol. 2025;26(8):1055-1066.
Monge C, Waldrup B, Carranza FG, Velazquez-Villarreal E. Molecular Heterogeneity in Early-Onset Colorectal Cancer: Pathway-Specific Insights in High-Risk Populations. Cancers (Basel). 2025;17(8):1325.
Tang J, Peng W, Tian C, et al. Molecular characteristics of early-onset compared with late-onset colorectal cancer: a case controlled study. Int J Surg. 2024;110(8):4559-4570.
