序論：慢性外傷性脳症の境界を拡大する
慢性外傷性脳症（CTE）の理解は、伝統的に大脳皮質、特に小血管周囲の細胞溝深部での高リン酸化タウ（p-tau）の病型特徴的な蓄積に焦点を当ててきました。しかし、最近の臨床的証拠では、反復的な頭部衝撃（RHI）に曝露された個体が、認知や行動の変化だけでなく、ALSやパーキンソン症候群を想起させる運動機能障害を呈することが多いことが示されています。田中らによるJAMA Neurology（2026年）に掲載された画期的な研究は、CTEの病態が脳に限定されておらず、脊髄も含む全身的な外傷関連脳脊髄病変であることを示す重要な証拠を提供しています。
臨床的重要性
接触スポーツや軍務におけるRHIへの曝露は、さまざまな神経変性疾患の既知のリスク因子です。CTEの神経病理学的変化（CTE-NC）の大脳皮質の表現はよく文書化されていますが、脊髄の関与は疾患の自然史を理解する上で大きな空白でした。この研究は、脊髄が外傷後のタンパク質の異常折りたたみの主要な部位であり、これらの病態が臨床的な運動症状とどのように相関するかを検討します。
研究デザインと方法論
この後ろ向き対照研究では、2019年6月から2025年8月までに複数施設の脳バンク協力により収集された解剖シリーズが利用されました。研究者たちは、70人の個体（男性62人、女性8人；平均年齢64.4歳）の脊髄を分析しました。
コホートの分類
参加者は、RHIの歴史と脳のCTE-NCの有無に基づいて次のように分類されました：
- CTE-NCグループ：脳CTE-NCが確認された20人。
- 非CTE RHIグループ：RHIの歴史があるがCTE-NCがない23人。
- 対照グループ：RHIやCTE-NCがない27人。
研究者たちは、高度な免疫組織化学技術を用いて、リン酸化タウ（p-tau）、リン酸化TAR DNA結合タンパク質43（p-TDP-43）、α-シヌクレイン、アミロイドβ（Aβ）などの主要なタンパク質を検出しました。また、神経炎症（HLA-DR）と軸索損傷（アミロイド前駆体タンパク質）のマーカーも評価されました。
主要な知見：脊髄タウ病変の頻度
この研究の最も驚くべき結果は、脳CTE-NCを持つ個体の脊髄病変の普遍性でした。
全例のタウ関与
脳CTE-NCを示したすべてのケース（100%）で、脊髄にp-tau沈着が見られました。一方、CTE-NCがない個体のうち54%は希薄な脊髄p-tauを示しましたが、その重症度と分布は著しく低かったです。RHIの歴史がありCTE-NCがある65歳以上の個体では、特に広範な病変が見られ、灰白質と白質の両方で神経細胞とアストロサイトのp-tau沈着が観察されました。
複雑なタンパク質共発症
研究では、65歳以上の個体（14人）のうち、CTE-NCがある場合、脊髄が複数の異常折りたたみタンパク質の貯蔵庫になることが示されました：
- 93%がアミロイドβ（Aβ）沈着を示しました。
- 64%がTDP-43包涵体を示し、これはALSやFTLDの特徴です。
- 50%がα-シヌクレイン沈着を示しました。
- 29%（4人）は4つのタンパク質病変が同時に存在していました。
特に注目すべきは、脊髄にp-TDP-43が存在するケースの50%では、脳には全く存在しなかったことです。これは、脊髄が特定の外傷誘発タンパク質異常折りたたみ経路に対して特に脆弱である可能性を示唆しています。
臨床的相関と神経炎症
これらのタンパク質凝集体の存在は、単なる病理学的興味の対象ではなく、臨床的症状や生物学的ストレスマーカーと相関していました。
運動症状とミクログリア活性化
脊髄p-tau病変は、情報提供者が報告した運動症状（弱さ、歩行不安定、振戦）と有意に関連していました。病理学的には、これらのタンパク質凝集体の存在領域では、強烈なミクログリア活性化（HLA-DR陽性）が観察され、脊髄内の慢性炎症状態が示されました。
RHI群のCTE-NCなしのケース
興味深いことに、RHIの歴史がある個体の70%がCTE-NCを示しましたが、30%は示しませんでした。しかし、正式なCTE-NCがない群でも、脊髄でアストロサイトのタウ病変が観察されました。これは、RHIへの曝露がない対照群では全く見られませんでした。これは、脊髄の変化が、古典的な大脳皮質の段階に先立つか、または独立して生じる可能性があることを示唆しています。
専門家のコメント：メカニズムの洞察
田中らの知見は、RHIの機械的力——おそらく回転加速度や軸索の引き裂き——が、中枢神経系全体にわたるタンパク質の異常折りたたみを引き起こす一連の反応を触発することを示唆しています。
脳脊髄病変の概念
「脳脊髄病変」という用語は、損傷の全身的な性質をより適切に捉えています。脊髄は、その長い軸索束により、外傷の引張応力に特に脆弱である可能性があります。Aβとα-シヌクレインの共発症は、RHIが脊髄の一般的なプロテオスタシス機構を阻害し、さまざまな神経変性過程が根付く「肥沃な土壌」を形成する可能性があることを示唆しています。
研究の制限と今後の方向性
この研究は堅実ですが、後ろ向き性と情報提供者報告の症状への依存は制限点です。コホートは主に男性で構成されており、接触スポーツの人口統計を反映していますが、女性人口への一般化には制限があります。今後の研究では、生存患者でこれらの変化を検出できるか否か、脊髄画像やバイオマーカー（血液中のp-tauレベルなど）を決定する必要があります。
結論：臨床実践への影響
この研究は、CTEが多タンパク質、多部位の疾患であるという確定的な解剖証拠を提供しています。臨床家にとって、RHIに曝露された患者に対する包括的な神経学的評価は、認知機能低下だけでなく、微細な運動症状や脊髄症状を含むことが重要です。脊髄にp-TDP-43が頻繁に存在すること、特に脳病変がなくても存在することから、RHIと運動ニューロン疾患の表型との潜在的な関連が示唆されます。最終的には、これらの知見は、複雑な多タンパク質性の外傷関連神経変性に対する広範な診断枠組みと治療法の開発を提唱しています。
参考文献
1. Tanaka H, Black LE, Forrest SL, et al. Spinal Cord Tau and Protein Copathologies Associated With Chronic Traumatic Encephalopathy. JAMA Neurol. 2026; doi:10.1001/jamaneurol.2025.5421.
2. McKee AC, Stein TD, Kiernan PT, Alvarez VE. The Neuropathology of Chronic Traumatic Encephalopathy. Brain Pathol. 2015;25(3):350-364.
3. Stern RA, Daneshvar DH, Baugh CM, et al. Clinical presentation of chronic traumatic encephalopathy. Neurology. 2013;81(13):1122-1129.
