ハイライト
- 第3相PERSEUS試験で、82%の移植対象の新規診断多発性骨髄腫患者から循環腫瘍細胞（CTC）が検出された。
- CTCレベルは、無増悪生存期間（PFS）を独立して予測し、治療後の最小残存病変（MRD）陰性率と関連していた。
- ダラトゥマムアとボルテゾミブ、レナリドミド、デキサメタゾン（D-VRd）の組み合わせは、標準的なVRdと比較してPFSとMRD陰性率を改善し、特に低CTCレベルの患者で顕著だった。
- 高CTCレベルは、強化された前線療法により改善されたMRD結果を得た高リスクサブグループを特定した。
研究背景
多発性骨髄腫（MM）は、骨髄内のクローン性プラズマ細胞の増殖を特徴とする血液腫瘍である。治療の進歩にもかかわらず、疾患生物学と治療への反応に基づいて予後は大きく異なる。診断時に高リスクバイオマーカーを特定することは、治療をカスタマイズするために重要である。周辺血中の循環腫瘍細胞（CTC）は、骨髄から放出される悪性プラズマ細胞を表し、腫瘍負荷と攻撃性を反映する非侵襲的なバイオマーカーとして注目されている。CTCは新規診断多発性骨髄腫（NDMM）の予後に関連していることが示されているが、ダラトゥマムアを含む新しい4剤併用誘導療法の文脈での予測価値はまだ完全には明確になっていない。
研究デザイン
PERSEUS試験（EMN017/NCT03710603）は、新規診断多発性骨髄腫の移植対象患者を対象とした第3相、無作為化試験である。患者は1:1の比率で、ダラトゥマムア、ボルテゾミブ、レナリドミド、デキサメタゾン（D-VRd）の4剤併用療法に続いてダラトゥマムア/レナリドミド維持療法または標準的な3剤併用VRd療法（ボルテゾミブ、レナリドミド、デキサメタゾン）に続いてレナリドミド維持療法のいずれかを受け、計画通り自己造血幹細胞移植を受けた。
451人の患者（D-VRd群231人、VRd群220人）のうち、709人の全登録患者のうち、ベースラインでの血液サンプルが流動細胞計測法で処理され、CTCレベルが定量された。患者の中央値フォローアップ期間は約48ヶ月だった。主要な臨床エンドポイントは無増悪生存期間（PFS）であり、二次エンドポイントには感度閾値10^-5と10^-6での最小残存病変（MRD）陰性率と持続的なMRD陰性が含まれていた。
主要な知見
ベースラインで82%の患者（451人のうち370人）からCTCが検出された。検出限界の中央値は0.0004%だった。CTCレベルは、連続変数（ハザード比[HR] 1.36、95%信頼区間[CI] 1.15–1.60；P < 0.001）および最適閾値0.175%を使用してCTC-HighとCTC-Lowのグループを定義するカテゴリ変数（HR 1.36、95% CI 1.15–1.60；P < 0.001）としてPFSの予後指標であった。
低CTCレベルの患者では、D-VRdがVRdと比較して有意にPFSが改善された（4年PFS率：88% vs. 74%、HR 0.42、95% CI 0.25–0.70；P=0.0013）。一方、高CTCレベルの患者では、D-VRdが有利な傾向を示したが、統計的有意性は明示的に報告されていなかった。
感度閾値10^-5（52.2% vs. 66.2%）および10^-6（34.8% vs. 52.4%）で、CTC-High患者のMRD陰性率は治療法に関係なく一貫して低かった。しかし、D-VRdは、CTC-High（10^-5：69.4% vs. 33.3%；10^-6：47.2% vs. 21.2%；両方ともP < 0.05）およびCTC-Lowグループ（10^-5：74.4% vs. 57.8%；10^-6：65.6% vs. 38.5%；両方ともP < 0.001）の両方でVRdと比較して有意にMRD陰性率を向上させた。持続的なMRD陰性でも同様の改善が観察された。
これらの知見は、CTCを前線治療を受けている移植対象の新規診断多発性骨髄腫における独立した予後指標として確立している。ダラトゥマムアをVRdに追加することで、特にCTC-Low患者においてPFSとMRD結果が改善され、初期CTC負荷が高い患者でも深く持続的な反応が強化される。
専門家コメント
PERSEUS試験のCTC分析は、液体生検技術が伝統的な臨床的・細胞遺伝学的因子を超えて多発性骨髄腫の患者リスクを層別化する臨床的有用性を強調している。CTCの流動細胞計測による定量は、進行リスクが高い患者を特定し、強化された治療や維持療法の恩恵を受ける可能性がある患者を識別するための最小侵襲的で動的なバイオマーカーを提供する。
ダラトゥマムアの免疫調整効果と抗プラズマ細胞効果は、CTCサブグループ全体で見られるMRD陰性の改善に寄与していると考えられる。これは、移植対象の新規診断多発性骨髄腫におけるダラトゥマムアを含む4剤併用療法を推奨する現在のガイドラインを支持している。ただし、CTC-High患者に対する具体的な戦略の評価が必要であり、これらの患者は治療強化後も残存リスクを抱えている。
制限点には、CTCテストのサブセット解析の性質と、この段階での詳細な全生存期間データの欠如が含まれる。また、CTC検出と閾値の標準化が必要である。
結論
循環腫瘍細胞は、移植対象の新規診断多発性骨髄腫患者における前線治療での無増悪生存期間と最小残存病変の陰性を予測する堅牢な予後バイオマーカーである。VRd療法にダラトゥマムアを組み込むことで、CTC層別化全体で結果が大幅に改善し、高リスク疾患特徴を克服するために新しい薬剤を組み込むことの重要性を強調している。CTCの日常的な評価は、リスク層別化を洗練し、多発性骨髄腫における個別化された治療アプローチを導く可能性がある。
資金源と臨床試験登録
PERSEUS試験は、ヨーロッパ骨髄腫ネットワーク内の機関と協力グループの支援を受けて実施された。臨床試験はClinicalTrials.govにNCT03710603の識別子で登録されている。
参考文献
Bertamini L, Fokkema C, Rodriguez-Otero P, van Duin M, Terpos E, D’Agostino M, van der Velden VHJ, van de Donk NWCJ, Delforge M, Driessen C, Hajek R, Einsele H, Vangsted AJ, Vieyra D, Attar RM, Sitthi-Amorn A, Carson R, Schjesvold F, Robak P, Beksac M, Spencer A, Broijl A, Cupedo T, Moreau P, Boccadoro M, Sonneveld P. Circulating tumor cells predict myeloma outcomes in patients treated with daratumumab, bortezomib, lenalidomide, and dexamethasone. Blood. 2025 Oct 8:blood.2025030113. doi:10.1182/blood.2025030113. Epub ahead of print. PMID: 41060326.
