序論
アルツハイマー病（AD）は依然として主要な世界的健康課題であり、その進行を変える完全に承認された経口疾患修飾療法は利用されていません。最近、シグマ-1受容体（SIGMAR1）作動薬であるブランカルメシン（ANAVEX®2-73）が、細胞の恒常性を回復し、早期ADでの認知機能低下を遅らせる可能性について調査されました。ANAVEX2-73-AD-004 Phase IIb/III試験は有望な結果を提供しましたが、その後のコメントでは報告されたデータの信頼性と透明性に関する重要な懸念が提起されました。本稿では、試験結果と批評を統合し、ブランカルメシンの早期AD治療における役割についてバランスの取れた見解を提供します。
臨床試験の概要と結果
ANAVEX2-73-AD-004試験は、5カ国の52カ所の施設で実施された無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験で、早期段階（ステージ3）のアルツハイマー病と診断された508人の参加者を対象としました。参加者は、中用量（30 mg）または高用量（50 mg）のブランカルメシン、またはプラセボを、1日に1回経口投与を受け、48週間継続しました。一部の参加者は、2024年6月に完了したオープンラベル延長試験（ATTENTION-AD）に移行しました。
試験の共同主要アウトカムは、ベースラインから48週間までのADAS-Cog13（認知評価）とADCS-ADL（機能能力スケール）の変化に焦点を当てました。二次アウトカムには、Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB) とバイオマーカー分析（血漿Aβ42/40比、MRI測定による全脳体積変化）が含まれました。
結果は、ADAS-Cog13（差-2.027ポイント、p=0.008）とCDR-SB（差-0.483ポイント、p=0.010）において、ブランカルメシンがプラセボに対して統計的に有意な改善を示しました。ADCS-ADLの変化は有意にはなりませんでした。血漿バイオマーカーはAβ42/40比の好ましい増加（p=0.048）を示し、MRI評価では治療群で全脳体積減少が有意に少なかった（p=0.002）ことが示されました。
Fig. Clinical efficacy endpoints estimated mean change from baseline, blarcamesine versus placebo, ITT population.
安全性プロファイルは同等であり、一時的なめまいが最も一般的な副作用でした。重大な副作用は、ブランカルメシン群の16.7%に対し、プラセボ群では10.1%で、死亡は治療に関連していませんでした。
特に、サブグループ分析では、SIGMAR1 rs1800866遺伝子変異（野生型）を持たない被験者がより大きな認知機能上の利益を経験したことから、反応性に対する潜在的な遺伝的影響が強調されました。
科学的意義と潜在的な影響
試験結果は、ブランカルメシンが48週間でプラセボと比較して約36.3%の早期認知機能低下を遅らせることを示唆しています。この効果の大きさは臨床的に関連があり、特にSIGMAR1を標的とする新しい経口療法として、細胞ストレス応答と神経保護に関与する受容体を標的としています。
さらに検証されれば、ブランカルメシンは既存の抗アミロイド療法の重要な代替または補完となる可能性があります。バイオマーカーの改善は、治療効果の機序的妥当性を強化し、臨床症状と基礎疾患の両方に対処します。
批判的なコメントと懸念事項
有望なデータにもかかわらず、試験の分析と報告に関するいくつかの懸念が提起されました：
1. ティッピングポイント分析と信頼性： 感度分析では、欠損値に対するデータの信頼性を評価するためにティッピングポイント法が使用されました。報告されたティッピングポイントは、-1.973の観察された差が著者によって信頼性があるとされたことを示しました。しかし、批判者たちは、このティッピングポイントが依然としてブランカルメシンがプラセボよりも優れていることを示しているため、データが主張されるほど信頼性が高いわけではないと主張しています。信頼性とは、ティッピングポイントが臨床的に非現実的（例：プラセボよりも悪い結果を示す）でなければ有意性が失われるべきことを意味します。現在の分析はこの厳しい基準を満たしていないため、結果の解釈にはより慎重になる必要があります。
The upper graph, taken from the Lecanemab AdComm presentation in 2023 , and the lower graph, Figure 2A from the current report, both show red arrows I inserted marking the tipping points (with text boxes quoting the source). In each case, the length of the arrow corresponds to the reported tipping point.
2. 不一致のある報告： 2022年の科学会議で報告された値と2023年、2025年の後続の出版物との間に不一致が見られました。主要な認知エンドポイントADAS-Cog13の効果サイズは（例：-1.85、-1.783、-2.027）と変動しており、事前に規定された分析と探求的なデータ提示との違いについて疑問が提起されています。これらの分析は法的正確性の義務の下で規制当局に提出されているため、このような不一致はデータ管理と透明性に対する疑問を呼び起こします。
3. 試験プロトコルと統計解析計画の公開： 試験プロトコルと統計解析計画は、研究の厳密性を評価する上で不可欠ですが、雑誌の基準や繰り返しの要求にもかかわらず、公的に公開されていません。これらの文書の公開は、分析手法とデータ解釈に関する懸念に対処するために重要です。
アルツハイマー病研究コミュニティへの影響
これらの批判は、特にアルツハイマー病分野における過去の論争を考慮に入れると、AD臨床試験における透明性、一貫したデータ報告、および厳密な感度分析の必要性を強調しています。
ブランカルメシンが規制審査中である（例：EMAに提出）ことを考えると、これらの問題を迅速に解決することが重要です。プロトコル文書の共有と分析戦略の明確化は、医師、研究者、規制当局の間での信頼を強化するのに役立ちます。
さらに、経口小分子SIGMAR1活性化剤の継続的な開発は、従来のアミロイド中心のアプローチとは異なる有望な機序的アベニューを提供し、早期アルツハイマー病患者の治療選択肢を広げる可能性があります。
結論
ANAVEX2-73-AD-004試験は、ブランカルメシンが早期アルツハイマー病の認知機能低下を遅らせる可能性があるという有望な証拠を提供しており、バイオマーカーの改善と管理可能な安全性プロファイルで裏付けられています。ただし、報告された不一致と透明性の要求に照らして、臨床研究コミュニティがこれらの結果を慎重に検討する必要があります。
完全に利用可能なプロトコルと厳密な分析を持つ将来の研究が、ブランカルメシンの有効性を確認し、進化するアルツハイマー病の治療風景の中で適切な位置づけを行うために必要です。
スポンサー、研究者、医師、規制当局との継続的な対話は、アルツハイマー病の新規治療法が最高の科学的および倫理的基準で開発および評価されることを確保し、この深刻な病気に影響を受ける患者と家族の利益につながります。
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