背景と疾患負荷
胆道癌（BTC）は、肝内・肝外胆管癌や胆のう癌を含む胆道上皮由来の多様な悪性腫瘍群です。他の消化器系がんに比べて発症頻度は低いものの、予後は不良であり、多くの患者が進行期で発見され、根治的な治療オプションが限られています。進行性BTCにおける中央値の全生存期間（OS）は、全身療法にもかかわらず依然として不吉であり、有効な治療法の開発が急務となっています。
臨床腫瘍学研究では、全生存期間が従来から治療効果評価のゴールドスタンダードエンドポイントと考えられてきました。しかし、OSの測定には長期の追跡調査が必要であり、進行後の治療によって影響を受け、大規模なサンプルサイズと多大なリソースを必要とします。薬剤開発を加速するために、無増悪生存期間（PFS）、客観的奏効率（ORR）、病勢制御率（DCR）などの代替エンドポイントがBTC試験で使用されることが増加しています。代替エンドポイントは試験期間を短縮し、コストを削減することができますが、全生存期間の利益を信頼性高く予測しなければならないという条件があります。
BTCの異質性と免疫療法や標的療法などの新規治療法の出現を踏まえ、候補となる代替エンドポイントの試験レベルおよび患者レベルでの堅牢な検証が重要です。代替マーカーへの誤った依存は、実際の生存利益がないまま早期に薬剤が承認されることにつながり、潜在的な危害やリソースの浪費を引き起こす可能性があります。
研究デザイン
Castetらは、PROSPERO（CRD42023398279）に登録された系統的レビューおよびメタアナリシスを行い、41件の公表された第II相および第III相臨床試験（7,817人の進行性BTC患者を対象）を対象として、候補となる代替エンドポイント（PFS、ORR、DCR）とOSの試験レベルでの相関を評価しました。加重線形回帰が用いられ、関連性を量化しました。
これに加えて、5つの無作為化臨床試験と3つのリアルワールドコホートから2,506人の個人を対象とした患者レベルの分析が行われました。対象患者集団は、第1線治療および第2線治療の設定をカバーしており、治療モダリティには化学療法単独と化学免疫療法（例：化学療法＋デュバルマブ）が含まれました。相関係数が計算され、個々の患者における代替エンドポイントとOSの関連性の強さが評価されました。奏効者分析では、標準基準に基づく画像診断結果が生存アウトカムを信頼性高く予測するかどうかが調査されました。
主要な知見
試験レベルの分析
試験レベルでのPFSとOSの相関は中程度の強さで、R²が0.71（95％CI 0.56–0.86）でした。これは、試験間のOSアウトカムの変動の約71％がPFSの違いによって説明できることを示しています。一方、ORRはOSとの相関がほとんどない（R² = 0.01；95％CI 0–0.08）ことが示され、この集団における腫瘍縮小率が生存利益を信頼性高く予測しないことを示唆しています。DCRは中程度の相関（R² = 0.39；95％CI 0.14–0.64）を示し、病勢安定化と奏効の組み合わせを反映していました。
地理的地域、治療ライン、治療モダリティによるサブグループ分析は一貫したパターンを示し、異なる臨床コンテクストでのこれらの知見の堅牢性を強調しています。
患者レベルの分析
患者レベルでは、PFSとOSの相関係数はデータセット間で0.73〜0.86の範囲であり、中程度から強い関連性が確認されました。この相関は、無作為化試験集団と日常臨床実践コホートの両方で、第1線および第2線治療レジメン間でも成立していました。
一方、奏効者分析では、画像診断に基づく客観的腫瘍奏効（定義通りに達成された場合）と改善されたOSとの間に統計的に意味のある関連は見られませんでした。これは、ORRが生存アウトカムの代替指標としての有用性をさらに疑問視しています。
臨床的および規制上の意義
PFSとOSの中程度の相関は、PFSが現在の最適な代替エンドポイントであることを示唆していますが、最終的な生存利益を完全に予測するものではないことを示しています。ORRとDCRの弱い相関は、特に規制承認決定における頻繁な使用に挑戦しています。
これらの知見は、生物学的マーカー、機能的イメージング、または複合エンドポイントを組み込んだ新たな代替エンドポイントを開発し、検証する必要性を強調しています。これらの新しいエンドポイントは、有意義な臨床的利益と生存改善をより正確に捉えることができます。
専門家コメント
専門腫瘍医は、BTCの生物学的複雑性と免疫療法、精密治療の到来により、従来のエンドポイントを見直す必要があると強調しています。本研究の共著者でBTCの専門家であるJuan Valle博士は、「我々の結果は、試験設計者や規制当局を導く証拠基盤を提供するとともに、臨床進歩を加速するためのより良いバイオマーカーやエンドポイントの開発に重要なギャップがあることを示しています」と述べています。この研究は、主要な腫瘍学会が提唱する代替エンドポイントの厳密な検証を推奨するメタ解析データに基づいています。
制限点には、試験デザインや追跡期間の変動、治療レジメンの異質性が含まれますが、複数のデータセット間の一貫性は結論を強化しています。
結論
進行性胆道癌において、無増悪生存期間は試験レベルおよび患者レベルの分析において全生存期間と中程度から臨床的に意味のある相関を示しており、現時点での最も信頼性の高い代替エンドポイントとして使用することを支持しています。客観的奏効率と病勢制御率は、生存利益の予測因子として慎重に解釈する必要があります。
この包括的な分析は、医師、研究者、規制機関にとって、一般的な代替エンドポイントの相対的な長所を理解し、現代の臨床試験の解釈を支援し、将来の研究設計を適切に計画するための情報源となります。継続的な努力が必要であり、予測精度を向上させた代替エンドポイントの開発により、この困難な疾患における試験効率と患者の結果を最適化することが求められます。
資金提供と登録
このメタアナリシスと患者レベルの評価は、スペイン消化器腫瘍治療協力グループ（TTD）やDURVABTCグループを含む複数の協力グループの支援を受けました。研究プロトコルはPROSPEROにCRD42023398279で登録されています。
参考文献
Castet F, Fabregat-Franco C, Bridgewater J, et al. Association of candidate surrogate endpoints with overall survival in advanced biliary tract cancer. J Hepatol. 2025 Nov;83(5):1102-1115. doi:10.1016/j.jhep.2025.05.020.
