ハイライト
- 糞便ヘモグロビン（f-Hb）濃度は、伝統的な陽性閾値未満であっても、将来の大腸癌（CRC）および進行期新生物（AN）リスクと定量的に相関します。
- f-Hbレベルが現在のFIT閾値に近いがそれ未満である個体は、f-Hbが検出不能な個体と比較して、大腸新生物のリスクが大幅に高まっています。
- 440万人以上の個体のメタ解析では、閾値未満の高いf-Hb値で新生物検出リスクが最大13倍になることが示されました。
- 新興の証拠は、定量的なf-Hbデータを組み込んだ個人化された間隔に基づくCRCスクリーニング戦略を支持しており、最適な資源配分と早期発見につながります。
背景と疾患負担
大腸癌（CRC）は世界で癌による死亡原因の第2位であり、年間約100万人の死亡を占めています。人口スクリーニングを通じた早期発見は、発生率と死亡率の両方を低下させるために不可欠です。糞便免疫化学テスト（FIT）は、糞便ヘモグロビン（f-Hb）を定量し、多くの国の大腸癌スクリーニングプログラムの中心となっています。これは非侵襲性、費用対効果の高さ、進行期新生物に対する適切な感度により選ばれています。従来、FIT結果は二分法で評価されます：f-Hbが設定された閾値（一般的には10-20 µg/g）を超える個体は大腸内視鏡検査に回される一方、それ以下の個体は標準的な間隔で再検査されます。しかし、この二元アプローチは、特に陽性閾値に近いf-Hbレベルを持つ個体において、間隔癌のリスクが高い一群を見落としている可能性があるという証拠が増加しています。f-Hbの定量スペクトラムを使用したリスク層別化の洗練は、スクリーニングの効果と資源利用の最適化につながる可能性があります。
研究デザイン
Gastroenterology誌（van den Berg DMN et al., 2025）に最近発表された系統的レビューとメタ解析は、この臨床ギャップに対処するために、過去の陰性FIT由来のf-Hb濃度とその後の大腸新生物検出との関係を評価しました。欧州とアジア（スペイン、フランス、オランダ、台湾、デンマーク、イタリア、韓国を含む）から約449万人のスクリーニングを受けた個体を対象とした13のコホート研究が含まれました。対象となる研究では、FIT陰性参加者のf-Hb濃度を記録し、フォローアップスクリーニングラウンドでの大腸新生物検出を追跡しました。
データソースには主要な医療データベース（Embase, Medline, Cochrane, Web of Science, Google Scholar）が含まれました。主要エンドポイントは、基準時の陰性FITでのf-Hb濃度とその後のCRCおよび進行期新生物検出の相対リスク（RR）との線量反応関係でした。統計分析は2段階で行われました：
1. 研究レベルのlog-log回帰分析により、f-Hb区間と新生物リスク（RR、ハザード比、オッズ比）の線量反応トレンドを推定。
2. ランダム効果メタ解析を使用したプールされたサマリ推定値の計算、異質性はI^2およびQ統計量で評価。感度分析とサブグループ分析により、腫瘍エンドポイントや検出モダリティ間での見解の堅牢性を探索しました。
主要な知見
メタ解析では、基準値未満のすべての値であっても、f-Hb濃度の上昇とともに大腸新生物リスクが著しく段階的に増加することが示されました。具体的には、基準値（f-Hb = 0 µg/g）と比較して、大腸腫瘍検出のプールされたリスク比は以下の通りでした：
- f-Hb 5 µg/g: RR ≈ 3.4
- f-Hb 10 µg/g: RR ≈ 5.2
- f-Hb 20 µg/g: RR ≈ 8.1
- f-Hb 40 µg/g: RR ≈ 12.8
最も顕著なリスクの増加は0〜10 µg/gの間で観察され、より高い濃度ではリスクの上昇が徐々に緩やかになりました。特に、進行期新生物（AN）の予測値はさらに強く、5 µg/gでは相対リスクが4.3、20 µg/gでは11.8となりました。これらの知見は、スクリーニング、臨床的症状、またはその両方で新生物が検出されたかどうかに関わらず、研究間で一貫していました。
スクリーニングプロトコル、FIT閾値、アッセイ方法、集団特性の違いに起因する有意な異質性にもかかわらず、感度分析は線量反応関係の安定性を確認しました。この関連の堅牢性は、定量的なf-Hbを単純な陰性/陽性の二分法ではなく持続的なバイオマーカーとして使用する臨床的有用性を支持しています。
専門家コメント
このメタ解析は、大腸新生物のリスクが陰性FIT結果のスペクトラム全体で意味のある層別化が可能であることを強力に示しています。線量反応曲線は、二分法に基づく閾値スクリーニングの制限を強調し、実際のf-Hb値に基づいてスクリーニング間隔を個人化する臨床機会を浮き彫りにしています。
このような定量的なリスク層別化は：
– 高陰性f-Hbを持つ個体での早期新生物症例の見落としを減らす。
– 実際に低リスクの個体での不要な大腸内視鏡検査を減らす。
– 大規模スクリーニングプログラムでの費用効果と遵守を改善する。
ただし、いくつかの注意点が残っています。観察された異質性はFITプロトコルの調和化、特に標準化された閾値とf-Hb値の報告が必要であることを必要とします。f-Hbに年齢、性別、その他のリスク要因を統合した個人レベルのリスクモデルは、最適な予測性能のために必要です。また、CRC発生率やスクリーニング受容率が異なる集団への一般化可能性を評価する必要があります。
オランダとイタリアで進行中の無作為化比較試験では、以前のf-Hbに基づいた個人化されたスクリーニング間隔をテストしており、近い将来、このアプローチの臨床実装のための決定的な証拠を提供するかもしれません。主要なガイドライン（例えば、US Multi-Society Task Force、European Commission）も、将来の勧告に定量的なFITデータを組み込むことについて見直しを検討しています。
結論
現在のFIT陽性閾値未満でも、定量的な糞便ヘモグロビン測定は将来の大腸新生物リスクに重要な予測価値を持ちます。この証拠は、従来の二元FITパラダイムを超えた、個人化されたリスク適応型のCRCスクリーニング戦略へのシフトを支持しています。f-Hbに基づいた間隔タイミングと資源配分の最適化は、早期がん検出を最大化し、不要な手順を最小限に抑えることができます。これらの知見を世界規模で臨床実践に移すためには、さらなる研究と調和化された基準が必要です。
参考文献
1. van den Berg DMN, van den Puttelaar R, de Jonge L, Lansdorp-Vogelaar I, Toes-Zoutendijk E. Fecal Hemoglobin Levels in Prior Negative Screening and Detection of Colorectal Neoplasia: A Dose-Response Meta-Analysis. Gastroenterology. 2025 Mar;168(3):587-597. doi: 10.1053/j.gastro.2024.10.047.
2. US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer. Colorectal Cancer Screening: Recommendations for Physicians and Patients from the U.S. Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer. Gastroenterology. 2023;164(4):980-1004.
3. European Commission Initiative on Colorectal Cancer. European guidelines for quality assurance in colorectal cancer screening and diagnosis. 2022.
