ハイライト
- セマグルチドを自動インスリン投与と組み合わせると、1型糖尿病と肥満のある成人の最適な血糖コントロールと5%以上の体重減少を達成する割合が増加しました。
- セマグルチド群では36%の患者が複合エンドポイントを達成し、プラセボ群では0%でした。
- 時間内範囲、HbA1c、体重に改善が見られ、重度の低血糖や糖尿病ケトアシドーシスのリスクは増加しませんでした。
研究背景と疾患負荷
1型糖尿病（T1D）は、膵臓β細胞の自己免疫性破壊により絶対的なインスリン欠乏が特徴的です。T1Dの主要な治療法は外因性インスリンですが、特に肥満のある患者では、体重増加や低血糖のリスクを増加させずに最適な血糖コントロールを達成することが困難です。肥満はT1Dの成人においてますます一般的になり、心血管リスクを増大させ、インスリン療法を複雑化させる要因となっています。現在、T1Dの体重管理のために承認されている補助的な薬物療法はありません。このことは、この集団における両方の血糖と体重の結果を安全に改善する介入の緊急の未充足ニーズを示しています。
セマグルチドは、週1回のグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体作動薬であり、2型糖尿病（T2D）と肥満において、血糖コントロールの改善と体重減少の促進に著しい効果を示しています。しかし、絶対的なインスリン欠乏の状況下での低血糖や糖尿病ケトアシドーシス（DKA）の懸念から、1型糖尿病の成人におけるその有効性と安全性は確立されていません。ADJUST-T1D試験は、セマグルチドが1型糖尿病と肥満のある成人において有意な代謝ベネフィットと体重減少を提供し、安全性を損なうことなく、それが可能かどうかを厳密に評価することを目指しました。
研究デザイン
これは26週間の無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験（ADJUST-T1D）で、T1Dの72人の成人が登録されました。すべての参加者は自動インスリン投与（AID）システムを使用しており、体格指数（BMI）が30 kg/m²以上でした。参加者は1:1の比率で週1回のセマグルチド（1 mgまで段階的に増量）または対応するプラセボに無作為に割り付けられました。
主要な複合エンドポイントは、26週目に以下のすべてを達成することでした：
- 持続的血糖モニタリング（CGM）による時間内範囲（70〜180 mg/dl）が70%以上
- CGMによる70 mg/dl未満の時間が4%未満
- 体重の5%以上の減少
副次エンドポイントには、糖化ヘモグロビン（HbA1c）、平均CGM時間内範囲、体重の変化が含まれました。安全性アウトカムは、重度の低血糖、DKA、副作用プロファイルに焦点を当てました。
主要な知見
セマグルチド群では、プラセボ群と比較して、主要な複合エンドポイントを達成した患者の割合が著しく高かった（36% 対 0%; 絶対差 36 パーセンテージポイント; 95% CI, 20.6 から 52.2; P<0.001）。この複合的成功は、血糖と体重の目標を同時に達成することを反映しており、T1Dの臨床管理における大きな課題を示しています。
主要な副次的有効性アウトカムは以下の通りです：
- 血糖コントロール： HbA1cの基線からの26週間での変化の最小二乗平均差は、セマグルチドが有利であることを示す-0.3 パーセンテージポイント（95% CI, -0.6 から -0.05）でした。特に、CGM時間内範囲はプラセボに対して8.8 パーセンテージポイント（95% CI, 3.9 から 13.7）改善しました。
- 体重減少：セマグルチド群の参加者は、体重が平均-8.8 kg（95% CI, -10.6 から -7.0）減少し、この高リスク集団にとって臨床的に意味のある利益となりました。
- 安全性：重度の低血糖は両群で2件ずつ発生し、DKAの事象は報告されませんでした。全体的に、セマグルチドはプラセボと比較して、臨床的に重要な低血糖やDKAのリスクを増加させませんでした。
これらの結果は、セマグルチドがAIDと併用することで、1型糖尿病と肥満のある成人の体重と血糖指標を安全かつ効果的に改善できることを示しています。この集団は、治療の革新が特に限られている集団です。
専門家のコメント
これらの知見は、1型糖尿病と肥満の成人の管理における潜在的なパラダイムシフトを代表しています。GLP-1受容体作動薬のようなセマグルチドは、以前は2型糖尿病と肥満のために予約されていましたが、現代のインスリン投与技術と組み合わせると、1型糖尿病における血糖と体重管理の両方に二重の恩恵をもたらす可能性があります。特に、DKAや重度の低血糖のリスクの増加がないことは、1型糖尿病における補助療法の主な歴史的な懸念を解決します。
ただし、いくつかの制限点を強調する必要があります。試験は規模が小さく（N=72）、期間が短い（26週間）ため、長期的な安全性、効果の持続性、希少な副作用についての洞察が限られています。AIDシステムの使用が低血糖リスクを軽減した可能性があり、AIDを使用していない人々への一般化についてはさらなる研究が必要です。また、BMIが低い人々は除外されたため、結果は肥満の1型糖尿病患者に限定されるべきです。
メカニズム的には、GLP-1受容体作動薬は食欲を抑制し、胃の排空を遅らせ、インスリン感受性を向上させる可能性があるため、観察された効果の合理的な説明が得られます。しかし、絶対的なインスリン欠乏と1型糖尿病における慎重なインスリン投与量調整の必要性は、より広範な臨床採用のための重要な考慮事項です。
結論
ADJUST-T1D試験は、週1回のセマグルチドを自動インスリン投与に追加することで、1型糖尿病と肥満のある成人の血糖コントロールと体重減少を臨床的に有意に改善し、安全性を損なうことなく、強力な証拠を提供しています。これらの結果は有望ですが、より大規模で長期的な研究が必要です。これらの結果を確認し、セマグルチドの使用に関するガイドラインを確立するためです。それまでは、オフラベル使用の場合は慎重な患者選択と監視が不可欠です。
参考文献
1. Shah VN, Akturk HK, Kruger D, Ahmann A, Bhargava A, Bakoyannis G, Pyle L, Snell-Bergeon JK. Semaglutide in Adults with Type 1 Diabetes and Obesity. NEJM Evid. 2025 Aug;4(8):EVIDoa2500173. doi: 10.1056/EVIDoa2500173. Epub 2025 Jun 23. PMID: 40550013.
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