Hội chứng chuyển hóa và béo phì là những mối lo ngại sức khỏe toàn cầu ngày càng tăng, liên quan đến nguy cơ tăng cao của bệnh tim mạch, đái tháo đường tuýp 2 và các bệnh lý đồng mắc khác. Các phương pháp điều trị bằng thuốc hiện tại có hiệu quả hạn chế và thường gây ra tác dụng phụ, làm nổi bật nhu cầu về các lựa chọn điều trị mới. Monlunabant, một chất đối kháng ngược chọn lọc thụ thể cannabinoid 1 (CB1R), đã nổi lên như một ứng cử viên tiềm năng nhờ hiệu quả tiền lâm sàng hứa hẹn trong quản lý cân nặng.
Hệ thống endocannabinoid, đặc biệt là thụ thể CB1, đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa cảm giác đói, cân bằng năng lượng và trao đổi chất. Các chất đối kháng CB1 trước đây như rimonabant đã chứng minh hiệu quả giảm cân nhưng đã bị rút khỏi thị trường do tác dụng phụ tâm thần. Các tính chất đối kháng ngược của monlunabant có thể mang lại lợi ích giảm cân với hồ sơ an toàn được cải thiện, xứng đáng được đánh giá lâm sàng kỹ lưỡng.
Đây là một thử nghiệm giai đoạn 2a ngẫu nhiên, mù đôi, có nhóm đối chứng giả dược kéo dài 16 tuần, được thực hiện tại 25 trung tâm nghiên cứu ngoại trú ở Canada. Thử nghiệm tuyển chọn người lớn từ 18-65 tuổi mắc béo phì (BMI ≥30 kg/m2) và được chẩn đoán mắc hội chứng chuyển hóa. Người tham gia được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1:1:1 để dùng liều uống hàng ngày của monlunabant 10 mg, 20 mg, 50 mg hoặc giả dược.
Điểm cuối chính là sự thay đổi trung bình về cân nặng sau 16 tuần so với điểm mốc ban đầu, được phân tích ở tất cả các đối tượng ngẫu nhiên đủ tiêu chuẩn. Đánh giá an toàn bao gồm theo dõi tác dụng phụ, xét nghiệm phòng thí nghiệm, các dấu hiệu sinh tồn và đánh giá tâm thần, với phân tích dựa trên tất cả những người tham gia đã nhận ít nhất một liều.
Tổng cộng 409 cá nhân được sàng lọc; 243 người được ngẫu nhiên hóa, trong đó 242 người nhận ít nhất một liều thuốc nghiên cứu. Độ tuổi trung bình khoảng 45 tuổi, với phần lớn là phụ nữ (69%). Đặc điểm cơ bản của nhóm phản ánh dân số người lớn béo phì điển hình với các thành phần của hội chứng chuyển hóa.
Thử nghiệm đã chứng minh giảm cân có ý nghĩa thống kê ở tất cả các liều lượng monlunabant so với giả dược. Cụ thể, sau 16 tuần, sự chênh lệch trung bình theo phương pháp bình phương tối thiểu so với giả dược là:
– Nhóm 10 mg: -6.4 kg (KTCB 95% -8.0 đến -4.9)
– Nhóm 20 mg: -6.9 kg (KTCB 95% -8.5 đến -5.3)
– Nhóm 50 mg: -8.0 kg (KTCB 95% -9.7 đến -6.4)
Điều này chỉ ra xu hướng phụ thuộc vào liều lượng, với liều lượng cao nhất dẫn đến mức giảm cân trung bình lớn nhất.
Phân tích an toàn cho thấy các tác dụng phụ chủ yếu là rối loạn tiêu hóa và tâm thần nhẹ đến trung bình. Tỷ lệ xuất hiện cao ở tất cả các nhóm, nhưng rõ ràng cao hơn với liều lượng tăng của monlunabant:
– 10 mg: 69%
– 20 mg: 78%
– 50 mg: 92%
– giả dược: 69%
Nguyên nhân ngừng sử dụng do tác dụng phụ cũng theo xu hướng phụ thuộc vào liều lượng, với buồn nôn, lo âu, tiêu chảy, cáu kỉnh và rối loạn giấc ngủ là những lý do phổ biến để ngừng sử dụng ở liều lượng cao. Quan trọng là không có trường hợp tử vong nào được báo cáo.
Các kết quả xác nhận tiềm năng của monlunabant như một tác nhân giảm cân hiệu quả ở người béo phì mắc hội chứng chuyển hóa. Hiệu quả phụ thuộc vào liều lượng cho thấy liều lượng cao hơn tạo ra giảm cân nhiều hơn, nhưng sự gia tăng kèm theo của tác dụng phụ và ngừng sử dụng làm nổi bật các vấn đề về độ an toàn.
Hồ sơ dung nạp, chủ yếu là các triệu chứng tiêu hóa và tâm thần, phản ánh những lo ngại trước đây liên quan đến việc điều chỉnh thụ thể CB1. Mặc dù không ghi nhận tác dụng phụ nghiêm trọng hoặc tâm thần, tỷ lệ tác dụng phụ cao đòi hỏi giải thích thận trọng.
Những hạn chế của thử nghiệm này bao gồm thời gian kéo dài tương đối ngắn, kích thước mẫu vừa phải và cần dữ liệu an toàn dài hạn, đặc biệt là về sức khỏe tâm thần.
Monlunabant đã chứng minh giảm cân có ý nghĩa thống kê và lâm sàng đáng kể ở tất cả các liều lượng đã thử nghiệm trong dân số người lớn béo phì mắc hội chứng chuyển hóa. Tác dụng phụ phụ thuộc vào liều lượng nhấn mạnh tầm quan trọng của việc tối ưu hóa chiến lược liều lượng để cân bằng hiệu quả và độ an toàn. Nghiên cứu tiếp theo nên tập trung vào việc đánh giá liều lượng thấp hơn, an toàn dài hạn, hồ sơ tâm thần và các kết quả trao đổi chất. Những nghiên cứu này rất quan trọng để xác định vị trí của monlunabant trong cảnh quan điều trị cho béo phì và hội chứng chuyển hóa.
Quỹ tài trợ cho thử nghiệm này được cung cấp bởi Inversago Pharma, công ty con của Novo Nordisk. Thử nghiệm đã được đăng ký trên ClinicalTrials.gov với mã định danh NCT05891834, và kết quả cung cấp những thông tin quý giá về các liệu pháp giảm cân nhắm mục tiêu thụ thể cannabinoid.
