ハイライト
– 多施設動静脈奇形研究（MARS）によると、未破裂脳動静脈奇形を持つ2989人の参加者における全体的な初回脳内出血（ICH）率は、100人年あたり1.40（95％信頼区間1.20〜1.64）でした。
– 初回ICHの独立予測因子：年齢の増加（特に60歳以上）、関連動脈瘤の存在（ハザード比1.66）、小脳または大脳深部の動静脈奇形の位置（ハザード比1.87）。
– これらのデータは、一般的に引用される2〜4％の年間出血リスクよりも低く、個別化された管理とカウンセリングに役立つべきです。
背景
脳動静脈奇形（AVM）は、脳動脈と静脈の間に正常の毛細血管ベッドを通さずに直接短絡を形成する、まれだが臨床的に重要な血管病変です。未破裂AVMの自然経過、特に初回脳内出血（ICH）のリスクは、保存的管理と手術切除、ステレオタクティック放射線治療、または血管内治療の選択を決定する中心的な要因です。歴史的には、未破裂AVMの年間出血リスクは年間約2〜4％と広く使用されてきました。これらの見積もりは、治療のリスクと利益に関する議論を形成し、臨床実践パターンを形塑してきました。
しかし、既存の見積もりは、小規模なシリーズ、紹介バイアス、または破裂と未破裂の病変が混在したコホートなど、異なる出所から導き出されており、精度が不足しています。MARS研究（多施設動静脈奇形研究）は、未破裂AVMの大規模な国際コホートで、より正確で現代的な推定値を提供し、初回ICHの独立予測因子を特定することを目的として設計されました。
研究デザイン
MARSは、9つのコホート（2つの人口ベースと7つの紹介ベース）のデータを統合し、各コホートが少なくとも100人の未破裂脳AVMの診断を受けた参加者を提供しました。研究期間は2017年〜2023年で、後ろ向きと前向きのデータ収集が組み合わされました。除外後、3030人の参加者が含まれ、うち2989人が基線時に未破裂AVMを持ち、主要な分析コホートを形成しました。
主要なデータ要素には、人口統計学的特性、臨床症状（てんかん、局所的欠損）、血管造影的特徴（巣の大きさ、静脈排泄パターン、関連動脈瘤、病変部位）、診断日、任意のICHイベント、治療、死亡、および検閲訪問日が含まれました。主要アウトカムは、未破裂AVMの診断後の初回ICHまでの時間でした。解析手法には、コホートごとに基底ハザードが異なるCox比例ハザードモデル（層別Cox）、欠損共変量データの多重インピュテーション、および初回AVM治療、死亡、または最後のフォローアップ訪問での検閲が使用されました。未破裂コホートでは、11,339人年の観察期間が蓄積されました。
主要な知見
全体的な出血発生率
MARSは、2989人の参加者の中から159件の初回ICHイベントを観察し、発生率は100人年あたり1.40（95％信頼区間1.20〜1.64）でした。この点推定値は、多くの臨床議論で使用されている2〜4％の年間率よりも大幅に低く、大規模なサンプルと人年数の蓄積による精度の向上を反映しています。
絶対リスクの近似
一定のハザード（近似）を仮定すると、1.40％の年間率は、5年で累積リスク約6.8％、10年で13％に相当します。これらは近似値であり、時間経過による安定したハザードを仮定しています。個人の絶対リスクは、年齢、病変の特徴、競合リスクによって異なります。
初回ICHの独立リスク要因
多変量Cox回帰分析により、初回ICHの3つの有意な独立予測因子が特定されました：
– 診断時の年齢の増加：子供（20歳未満）と比較して、高齢のカテゴリーは高いハザードを示し、特に60歳以上の患者と20歳未満の患者との対比が最も顕著でした（ハザード比2.01；95％信頼区間1.14〜3.57；P=0.008）。中間年齢カテゴリーでは、差が小さく、統計的に不確かな結果でした。
– 関連動脈瘤の存在：関連動脈瘤のあるAVMは、より高い出血リスクを示しました（ハザード比1.66；95％信頼区間1.06〜2.59；P=0.03）。この結果は、巣内のまたは供給動脈の動脈瘤が破裂リスクに寄与する可能性があるという概念を強調しています。
– 病変の位置：小脳または大脳深部のAVMの位置は、皮質/その他の大脳半球のサイトよりも高いリスクに関連していました（ハザード比1.87；95％信頼区間1.16〜3.00；P=0.01）。
非有意または軽微な影響
最大巣径、排泄静脈の排他的深部排泄（コホートの10％で観察）、発症時のてんかん（45％がてんかんで発症）などの一般的に議論される血管造影的変数は、最終的な多変量モデルでは主要な独立予測因子とはならず、詳細な効果サイズと信頼区間は全文書で報告され、モデリングの選択と補完データセットに依存します。
サブグループと感度の考慮事項
MARSは、人口ベースと紹介ベースのコホートの混合を含んでおり、解析戦略はコホート間の基底ハザードの違いを許容することで、異質性を軽減しました。研究者は治療時に検閲を行い、未治療の観察期間中の自然経過を推定しましたが、これは合理的ですが、高リスク病変に対する治療の選好性（情報検閲）により推定値が偏る可能性があります。このようなバイアスに対処する感度分析は元の報告で議論されており、医師はこの文脈を念頭に置いて推定値を解釈する必要があります。
専門家のコメントと文脈
MARSは以前の証拠とどのように比較されますか？
ARUBA無作為化試験（未破裂脳動静脈奇形の無作為化試験、2014年に発表）は、比較的短期のフォローアップで、未破裂AVMの保存的管理が介入管理よりも有益であると主張しましたが、介入の異質性、限られたフォローアップ期間、一般化の問題などで批判されました。MARSは無作為化証拠を置き換えるものではありませんが、多様な臨床設定から派生した大規模な現代的な自然経過の推定値を提供し、リスク要因についてより詳細な情報を提供します。
臨床的意義
1) カウンセリングと共有意思決定：MARSは、医師により正確な基準出血推定値を提供し、高リスクサブグループ（高齢者、関連動脈瘤、深部/小脳位置）を特定します。特に若い患者や低リスク位置、動脈瘤のない患者の場合、年間出血リスクは伝統的に提示されたよりも低い可能性があり、これが介入に関連する障害と自然経過リスクのバランスを変える可能性があります。
2) 層別リスク評価：特定の予測因子は、カウンセリングをカスタマイズするのに役立ちます。小脳や大脳深部のAVMや関連動脈瘤を持つ患者は、確定的な治療やより頻繁な監視を強く検討する必要があります。
3) 治療選択とタイミング：修正可能な病変固有のリスクマーカー（例えば、治療可能な供給動脈瘤）の存在は、血管内治療や手術アプローチの選択と緊急性に影響を与える可能性があります。
方法論的長所と制限
長所には、大規模なサンプルサイズ、国際的な多施設統合、標準化された定義、コホートレベルの基底ハザードの違いと欠損データを考慮した解析手法が含まれます。重要な制限には、紹介バイアス（9つのコホートのうち7つが紹介ベース）、治療時刻での情報検閲（リスクが高い病変は早期に治療され、自然経過の観察から取り除かれる可能性がある）、画像とフォローアップスケジュールの異質性、多変量調整にもかかわらず残存する混在因子があります。
メカニズムの妥当性
関連動脈瘤と出血リスクの増加との関連は生物学的に説明可能であり、供給動脈や巣内の動脈瘤は構造的な弱い部分であり、破裂しやすいです。深部と小脳の位置は、独自の静脈排泄と解剖学的な制約があり、出血時の出血傾向が高まるか、臨床的な結果が悪化する可能性があります。年齢効果は、血管の脆弱性の累積や老化に伴う血管の柔軟性の変化を反映している可能性があります。
実践と研究への影響
医師向け： MARSの推定値を使用してリスクコミュニケーションを洗練させます。2〜4％の年間リスクの一般的な声明を、年齢、供給/巣内動脈瘤の存在、病変の位置を組み込んだ個別化された議論に置き換えます。特に低リスク特徴を持つ若い患者をカウンセリングする際には、絶対的な短期の出血リスクが古い数字よりも低い可能性があることを強調し、これと手順固有の障害や患者の希望を天秤にかけてください。
研究者向け： 主要な次なるステップには、臨床的および画像特徴を組み合わせて個々の絶対リスク推定値と意思決定支援ツールを生成し、検証する予測モデルの開発が含まれます。治療割り当てを考慮に入れる方法（例：逆確率重み付け）を使用して情報検閲に対処し、特に人口ベースのコホートでの長期的な前向きフォローアップを生成することで、長期の自然経過をさらに明確化します。特定のリスク層での治療と保存的管理の比較における純利益を評価するための、長期フォローアップと明確に定義された介入を持つ無作為化試験は依然として重要です。
MARS解析の制限（実践的な考慮事項）
– 紹介バイアス：紹介コホートでは、より複雑または症状のある症例が過剰に代表され、発生率の推定値が歪められる可能性があります。研究はコホートの基底ハザードを層別化しましたが、すべての新規診断の未破裂AVMへの一般化は完全ではないかもしれません。
– 治療時の情報検閲：リスクが高いと判断された患者は治療を受けやすく、検閲され、残りの未治療の観察期間における観察された出血率が低下する可能性があります。
– 画像と判定のばらつき：多施設データは、標準化された定義にもかかわらず、画像プロトコルとイベント判定にばらつきが含まれることが避けられません。
– 残存混在因子：観察研究のどの場合でも、未測定の混在因子が残存する可能性があります。
これらの制限はMARSの価値を否定しませんが、解釈と実践への翻訳を枠組み化する必要があります。
結論
MARSは、未破裂脳動静脈奇形からの初回脳内出血の自然経過リスクの大型、現代的、より正確な推定値を提供します：年間約1.40％です。年齢（特に60歳以上）、関連動脈瘤、小脳または大脳深部の位置が独立してリスクを高めました。これらの知見は、より洗練された、個別化されたカウンセリングと共有意思決定をサポートし、介入戦略を優先すべき主要なサブグループを特定し、さらなる前向きリスクモデリングと試験を指し示します。
資金源とclinicaltrials.gov
資金源と試験登録の詳細は、元の出版物に報告されています：Kim H, Nelson J, McCulloch CE, et al. Risk of Future Hemorrhage From Unruptured Brain Arteriovenous Malformations: The Multicenter Arteriovenous Malformation Research Study (MARS). JAMA Neurol. 2025. 読者は、具体的な助成金番号、機関の支援、およびコンポーネントコホートに関連するclinicaltrials.gov識別子については、JAMA Neurology記事を参照してください。
参考文献
1. Kim H, Nelson J, McCulloch CE, et al. Risk of Future Hemorrhage From Unruptured Brain Arteriovenous Malformations: The Multicenter Arteriovenous Malformation Research Study (MARS). JAMA Neurol. 2025 Dec 1;82(12):1274-1281. doi: 10.1001/jamaneurol.2025.3581.
2. ARUBA Investigators (A Randomized Trial of Unruptured Brain Arteriovenous Malformations). A randomized trial comparing medical management with interventional therapy for unruptured brain AVMs. Lancet. 2014. (ARUBA試験；読者は、試験方法と結果についてはLancet ARUBA出版物を参照してください。)
3. Stapf C, Mast H, Sciacca RR, et al. Predictors of hemorrhage in patients with untreated brain arteriovenous malformation. Neurology. 2006;66(2):169-171. (リスク要因について議論する代表的な古いコホート研究。)
4. Al-Shahi Salman R, et al. Natural history of intracranial arteriovenous malformations: a systematic review. (読者は、歴史的な推定値と方法論的批評については主要なレビューを参照してください。)
著者注
この記事は、脳AVMの患者を管理する医師や政策決定者が利用することを目的としたMARS研究の知見の重要な総括と解釈です。一次データ、詳細な統計的手法、およびコホート固有の結果については、全文書であるJAMA NeurologyのMARS出版物を参照してください。
