ハイライト
– ZUMA-5におけるアキサブタゲン・シロルエセル（axi-cel）は、中央値追跡期間64.6ヶ月で全体応答率90％、完全寛解率75％を達成した。
– 中央値寛解持続時間は60.4ヶ月、中央値無増悪生存期間は62.2ヶ月で、全体生存期間と次回治療までの時間は未到達。
– 持続的な寛解は、製剤内の早期CAR T細胞の強力な拡大と未経験T細胞の表現型と相関していた。
– 長期安全性は管理可能であり、遅発毒性は頻度が低く、主にaxi-celとは関係がない。
背景
濾胞性リンパ腫（FL）は最も一般的な非ホジキンリンパ腫（NHL）の一種であり、通常は再発する経過をたどる。化学免疫療法による効果的な初期反応にもかかわらず、ほとんどの患者は再発し、複数の治療ラインを必要とする。再発/難治性（R/R）FLは、アルキル化剤および抗CD20を含む治療法で進行した後、重要な未充足のニーズを持つ集団である。その後の治療は変動する持続性と累積毒性をもたらし、一部の患者は早期進行を伴い、予後が不良となる。
CD19を標的とするカイマー抗原受容体（CAR）T細胞療法は、攻撃的なB細胞リンパ腫の結果を変えるものとなっている。ZUMA-5は、CD28共刺激ドメインを持つ自己由来の抗CD19 CAR T細胞製剤であるaxi-celを、R/R非ホジキンリンパ腫（iNHL）、特に濾胞性リンパ腫（FL）と辺縁帯リンパ腫（MZL）の患者に評価した。5年間の追跡調査では、臨床的に意義のある長期結果が報告され、一部の患者において持続的な病態制御、さらには治療の可能性が示唆された。
試験デザイン
ZUMA-5は、米国とフランスの複数施設で実施された単群、多施設、第2相試験（ClinicalTrials.gov NCT03105336）である。主要な参加条件は、年齢18歳以上、組織学的に確認された非ホジキンリンパ腫（FLまたはMZL）、2以上の治療ライン後の再発/難治性疾患（抗CD20モノクローナル抗体とアルキル化剤を含む）、およびECOGパフォーマンスステータス0-1であった。
患者は自己由来T細胞の収集のために白血球除去術を受けた。リンパ節減少は、−5、−4、−3日にシクロホスファミド500 mg/m2/日とフルダラビン30 mg/m2/日を投与し、0日に2 × 106 CAR T細胞/kgの単回投与を行った。有効性の主要評価項目は、ルガーノ基準に基づく独立レビューコミッティによる全体応答率（ORR；完全寛解[CR]＋部分寛解[PR]）であった。
有効性の主要分析は、事前に規定された追跡期間を持つプロトコルに従って実施された。安全性分析には、axi-celの投与を受けたすべての患者が含まれた。
主要結果 — 効果性
更新された長期解析には、R/R iNHL（FL 127例、MZL 31例）の登録患者159例（中央値追跡期間64.6ヶ月）が含まれた。主要な効果性の結果は以下の通りである：
- 全体応答率：90%
- 完全寛解率：75%
- 中央値寛解持続時間（DOR）：60.4ヶ月
- 中央値無増悪生存期間（PFS）：62.2ヶ月
- 中央値次回治療までの時間：未到達
- 全体生存期間（OS）：未到達
- データカットオフ時点で、55%の患者がその後の抗癌療法を受けずに生存中だった。
FLサブグループでは、中央値リンパ腫特異的PFSは未到達であり、解析時点では34%の患者が進行または死亡を経験した。特に、投与後約30ヶ月以降のイベント（進行またはリンパ腫関連死）はまれであり、多くの患者における再発リスクのプラトー化を示唆している。
効果性の解釈
これらの結果は、R/R FLにおける複数の治療ラインでの歴史的対照と比較して、著しく延長されたPFSとDORを示している。高完全寛解率（75%）と約5年間の持続的な中央値DORを組み合わせると、多くの患者がaxi-celにより長期的な病態制御を達成していることが示唆される。~30ヶ月以降の遅発再発がまれであることから、axi-celがFLの一部患者において治療の可能性を提供しているという仮説が支持されるが、完治に関する決定的な声明にはより長い追跡期間と広範な経験が必要である。
安全性
試験全体で安全性が評価された。主要解析セットと以前の報告から、最も多いグレード≥3の有害事象は細胞減少症と感染症であった。具体的な結果は以下の通りである：
- グレード≥3の細胞減少症：70%（早期コホート148人のうち104人）
- グレード≥3の感染症：18%（148人のうち26人）
- グレード≥3のサイトカイン放出症候群（CRS）：7%（148人のうち10人）
- グレード3-4の神経系イベント：19%（148人のうち28人）
- 重大な有害事象（任意のグレード）：50%（148人のうち74人）
- 有害事象による死亡：3%（148人のうち4人）、そのうち1人は治療関連（多臓器不全）と判断された。
長期アップデートでは、遅発毒性は頻度が低く、主にaxi-celとは関係がない。CAR T細胞療法後の持続的な細胞減少症と感染合併症は認識されているリスクであり、モニタリングとサポートケアが必要である。神経毒性とCRSは主に早期のイベントであり、標準的な対策（CRSのための迅速なトシリズマブ投与、重症免疫効果細胞神経毒性症候群のための副腎皮質ステロイド）が重要である。
バイオマーカーとメカニズム的洞察
研究者は、持続的な寛解と延長された生存が、製剤および患者レベルの2つの要因、すなわちCAR T細胞の体内での早期強力な拡大と製剤内の未経験T細胞の表現型と相関していることを報告した。生物学的には、フィレーシス製剤中の未分化（未経験または中心記憶）T細胞の割合が高いほど、投与後の優れた増殖能力と持続性があり、持続的な抗腫瘍活性の基礎となると考えられる。
これらの洞察は、早期拡大と持続性が持続的な寛解と関連することを示す広範なCAR T文献を反映しており、製剤構成と患者のT細胞の適性が治療結果に果たす役割を強調している。
専門家のコメントと限界
ZUMA-5の強みには、多施設設計、高い製造成功率、中央値5年以上の長い追跡期間が含まれる。重篤な前治療歴のあるFL患者における反応の大きさと持続性は説得力があり、選択された患者にとって病態修飾療法の可能性を示している。
ただし、重要な限界点があるため、解釈には慎重になるべきである：
- 単群設計：ランダム化比較対照群がないため、axi-celの現代的な選択肢に対する増分効果を直接量化することは困難である。これは、双特異性抗体、PI3K阻害薬、または特定の患者での幹細胞移植など、他の治療法との比較である。
- 汎用性：MZLコホートは小さく、その組織学的結論を導き出すのは難しい。試験適合性（ECOG 0-1、臓器機能基準）は、日常診療で治療される多くの患者よりも健康的な患者を選択する可能性がある。
- 長期安全性：この報告では遅発毒性が頻度が低かったが、二次悪性腫瘍、遅発性細胞減少症、慢性免疫機能障害などのリスクを完全に定義するには、より長い観察と市販後監視が必要である。
- 比較的有効性：R/R FLの新規治療法、特にオフザシェルフの双特異性T細胞エンゲージャーは、最適なシーケンシングを定義するために、頭対頭またはネットワーク比較評価が必要である。
臨床的影響と将来の方向性
ZUMA-5は、少なくとも2つの前治療歴のあるR/R FL患者に対するaxi-celが、強力な治療選択肢であることを支持している。~30ヶ月以降の再発リスクのプラトー化と持続的な完全寛解は、多くの患者が長期寛解、さらには完治の可能性があることを示唆している。臨床医にとって重要な実践的な考慮点には、慎重な患者選択、早期毒性（CRSと神経毒性）の管理、細胞減少症と感染症の予防的管理が含まれる。
今後の研究の重点には、長期的利益を得る可能性が高い患者を特定する予測バイオマーカーの同定、有利なT細胞表現型を豊富にする製造の最適化、他の新規薬剤や双特異性抗体との頭対頭比較、そしてCAR Tの恩恵をより広範かつ健康状態が悪い人口に拡大するための戦略が含まれる。
結論
ZUMA-5の5年間の解析は、再発/難治性非ホジキンリンパ腫、特に濾胞性リンパ腫において、axi-celが高応答率と持続的な寛解をもたらすことを示している。約5年間の中央値寛解持続時間とほぼ同じ期間の中央値無増悪生存期間は、歴史的な治療法を大幅に上回る進歩を示している。単群設計のため比較的主張は制限されるが、長期データは、axi-celが持続的な病態制御を提供し、許容可能な安全性プロファイルとともに、一部のFL患者に対する完治の可能性があることを示している。今後の追跡、バイオマーカー駆動の患者選択、比較試験が、そのケアパスにおける役割を洗練するために不可欠である。
資金提供と試験登録
試験登録：ClinicalTrials.gov NCT03105336。
資金源と開示は、元の出版物で報告されている。
参考文献
1. Neelapu SS, Chavez JC, Sehgal AR, et al. Five-Year Follow-Up Analysis of ZUMA-5: Axicabtagene Ciloleucel in Relapsed/Refractory Indolent Non-Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2025 Nov 20;43(33):3573-3577. doi: 10.1200/JCO-25-00668. Epub 2025 Oct 16. PMID: 41100801; PMCID: PMC12622262.
2. Jacobson CA, Chavez JC, Sehgal AR, et al. Axicabtagene ciloleucel in relapsed or refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (ZUMA-5): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Jan;23(1):91-103. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00591-X. Epub 2021 Dec 8. PMID: 34895487.
