ハイライト
- Zelenectide pevedotin (BT8009) は、Nectin-4を標的とし、モノメチルアウリストアチンE (MMAE) を配達する自転車型薬物複合体です。
- ヒト初の第1/2相用量増加コホート（Duravelo-1, NCT04561362）では、全体の客観的奏効率（ORR）が24％（尿路上皮がんでは38％）、管理可能な毒性があり、用量制限毒性（MTD）は7.5 mg/m2隔週投与、第2相推奨用量（RP2Ds）は週1回5.0 mg/m2、または21日周期の1日目と8日に7.5 mg/m2でした。
- 主な毒性には末梢神経障害、好中球減少症、皮膚反応が含まれ、最大許容用量（MTD）は7.5 mg/m2隔週投与、第2相推奨用量（RP2Ds）は週1回5.0 mg/m2、または21日周期の1日目と8日に7.5 mg/m2でした。
背景
Nectin-4に対する治療標的化は、特に尿路上皮がん（UC）において、固形腫瘍での臨床的に検証された戦略として注目を集めています。Nectin-4を発現する細胞に強力な細胞毒性を配達する抗体-薬物複合体（ADCs）は、重篤な前治療を受けたUC患者群で有意義な反応をもたらしました。自転車型薬物複合体（BDCs）は、高親和性と選択性を持つ小さな拘束ペプチド（自転車）を使用して腫瘍抗原に結合し、細胞毒性ペイロード（ここではモノメチルアウリストアチンE、MMAE）を連結する独自の標的治療薬クラスです。BDCsの小さなサイズと異なる薬物動態プロファイルは、完全長抗体と比較して腫瘍浸潤と投与頻度の柔軟性に優位性をもたらす可能性があります。
Duravelo-1は、Nectin-4を標的とするMMAEペイロードを運ぶ自転車型薬物複合体であるzelenectide pevedotin（BT8009）について、Nectin-4の存在または推定される発現を持つ進行固形腫瘍患者を対象としたヒト初の第1/2相プログラムです。ここに報告されている単剤用量増加コホートでは、安全性を探索し、MTD/RP2Dを定義し、拡大コホートを形成するための初期効果信号を提供します。
研究設計
対象者と適格性
Nectin-4発現に関連する進行または転移性固形腫瘍を有する成人が登録されました。報告されたコホートには49人の患者が含まれ、その大多数が尿路上皮がん（25/49）でした。患者は重篤な前治療を受けている（中央値3回の全身療法）ことが確認されました。
用量コホートとスケジュール
Zelenectide pevedotinは、用量増加期間中に複数のスケジュールで静脈内投与されました：28日周期の週1回2.5、5.0、または7.5 mg/m2；21日周期の1日目と8日に7.5 mg/m2；28日周期の2週間に1回7.5または10.0 mg/m2。主要目的は安全性と忍容性を評価することであり、抗腫瘍活性と薬物動態は二次目的でした。
主要な知見
安全性と忍容性
すべての治療を受けた患者が安全性評価の対象となりました。最も一般的な治療関連有害事象（TRAEs）は消化器系と全身性症状で、悪心（49％、グレード3/4 2％）、倦怠感（39％、グレード3/4 6％）が見られました。研究者は、悪心の頻度の上昇が部分的に通常の予防的な抗吐剤の不在によるものである可能性があると指摘し、将来のコホートにおけるサポートケアの役割を強調しました。
臨床的に重要なTRAEsには末梢神経障害（33％、グレード3/4 2％）、好中球減少症（22％、グレード3/4 16％）、皮膚反応（22％、グレード3/4 2％）が含まれました。好中球減少症は最も頻繁なグレード3/4血液学的毒性でした。末梢神経障害はMMAEペイロードで予想される毒性であり、主に低グレードで、一部の患者でグレード3のイベントが見られました。皮膚毒性は一般的に低グレードでした。
MTDは7.5 mg/m2隔週投与として特定され、忍容性と曝露のバランスに基づいて、RP2Dsは週1回5.0 mg/m2、または21日周期の1日目と8日に7.5 mg/m2として選択されました。
抗腫瘍活性
42人の患者が腫瘍タイプ別に有効性評価の対象となりました。全体の客観的奏効率（ORR）は24％、臨床的利益率（CBR；部分奏効と一定期間の安定病勢を含む）は48％（10/42；95％信頼区間12.1～39.5）でした。尿路上皮がんサブグループ（n = 21有効性評価可能）では、ORRは38％、CBRは57％（8/21；95％信頼区間18.1～61.6）でした。奏効者の中央奏効持続時間は11.1か月で、全患者の中央フォローアップ期間は7.4か月でした。
これらの奏効率は、登録された患者集団が重篤な前治療を受けていることを考慮すると注目に値し、特に標的抗原（UC）の最高の発現が予想される腫瘍タイプに集中しています。奏効は用量レベルとスケジュールにわたって観察され、BDC構造の生物学的活性を支持しています。
薬物動態と曝露
薬物動態プロファイリングは二次目的であり、詳細な薬物動態パラメータはここでは再現されていませんが、曝露データと忍容性データを組み合わせて選択された用量は、RP2Dsでの適切な標的エンゲージメントと管理可能な安全性プロファイルを示唆していました。BDCプラットフォームは、小さな分子量と速い全身クリアランスにより、抗体ベースの複合体と比較して異なる全身曝露特性をもたらすことが期待されています。
専門家のコメントと解釈
Duravelo-1の単剤用量増加データは、特に尿路上皮がんを含むNectin-4を発現する腫瘍に対する有望な標的細胞毒性アプローチとしてzelenectide pevedotinの位置づけを示しています。いくつかの実用的および科学的なポイントが強調されます：
- UCでのシグナル強度：重篤な前治療を受けたUCコホートでの38％のORRは、臨床的に意義があり、Nectin-4がこの疾患における関連する治療抗原であるという理論と一致しています。奏効者の中央奏効持続時間約11か月は、ある部分の奏効者が持続性を示していることを示唆しています。
- MMAEペイロードに一致する安全性プロファイル：末梢神経障害と好中球減少症は、MMAEを含む構造体の予測可能な毒性です。このコホートでは、高グレードの神経障害の頻度が低く、好中球減少症が主なグレード3/4の事象でした。早期の抗吐剤予防と骨髄抑制への注意は、将来の研究における実践的なステップです。
- 用量とスケジュールの柔軟性：週1回と21日周期の1日目と8日の2つのRP2Dsの特定は、毒性をバランスを取りながら曝露を最適化するためのオプションを提供します。7.5 mg/m2隔週投与のMTDは、間欠投与戦略の境界を提供します。
- BDCプラットフォームの利点と未知数：自転車型薬物複合体は、抗体よりも改善された腫瘍浸潤と異なる薬物動態特性をもたらす可能性があります。しかし、速い全身クリアランスの臨床的影響（オンターゲット/オフターゲット毒性、投与頻度など）は、より大きなコホートでのさらなる解明が必要です。
報告されたデータセットの制限には、有効性評価可能な対象者の数が少なく、腫瘍タイプが異質であること、報告時の中央フォローアップ期間が比較的短いことが含まれます。これらはヒト初の用量探索研究における一般的で予想される制約であり、腫瘍特異的な登録基準と適切な場合は比較群を設ける拡大コホートの事前に指定された必要性を強調しています。
臨床的意味と次の方針
観察された活動性と管理可能な安全性プロファイルは、尿路上皮がんと高Nectin-4発現を有する選択された非UC適応症における拡大コホートの優先開発を続けるzelenectide pevedotinの継続的な開発を支持しています。将来の研究では以下の点が含まれるべきです：
- 前向きバイオマーカー評価を実施し、Nectin-4の発現量を定量し、発現量と奏効との相関を検討する。
- 悪心予防などの標準的なサポートケア措置を導入し、予防可能な有害事象を減らす。
- 蓄積性神経障害と好中球減少症の慎重なモニタリングを行い、用量調整アルゴリズムを含める。
- 免疫チェックポイント阻害薬との併用などの生物学的に合理的で安全性データで支持される比較戦略や併用療法を検討する。
結論
Zelenectide pevedotin (BT8009) は、ヒト初の用量増加試験で、MMAEペイロードに一致する忍容性プロファイルとともに初期の抗腫瘍活性を示しました。特に尿路上皮がんでの奏効率が高く、特定の腫瘍に対する拡大とさらなる臨床開発が正当化されます。進行中のおよび将来のコホートでは、患者選択の精緻化、サポートケアの最適化、組み合わせ療法の評価を行うべきです。
資金提供とclinicaltrials.gov
これらのデータの主要な報告はJournal of Clinical Oncology（Baldini et al., 2025）に掲載されています。本研究はDuravelo-1として登録されており、ClinicalTrials.gov 識別子 NCT04561362です。
参考文献
1. Baldini C, Verlingue L, Goldschmidt V, et al. First-in-Human, Phase I/II Dose Escalation and Expansion Study of Zelenectide Pevedotin in Patients With Advanced Solid Tumors: Results From Monotherapy Dose Escalation. J Clin Oncol. 2025 Dec 10;43(35):3728-3738. doi: 10.1200/JCO-25-00559 IF: 41.9 Q1 . Epub 2025 Nov 6. PMID: 41197088 IF: 41.9 Q1 ; PMCID: PMC12680284 IF: 41.9 Q1 .
2. ClinicalTrials.gov. NCT04561362. Duravelo-1: A Phase I/II Study of Zelenectide Pevedotin in Patients With Advanced Solid Tumors. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04561362
