序論：非小細胞肺がんにおける頭蓋内制御の挑戦
非小細胞肺がん（NSCLC）は世界中でがん関連死亡の主な原因であり、中枢神経系（CNS）への関与傾向が非常に高いです。約25％の患者が診断時に脳転移を呈し、病気の過程でほぼ50％が発症します。全身療法（標的治療薬や免疫チェックポイント阻害薬（ICIs）を含む）が頭蓋外生存を改善するにつれて、脳は病気進行の避難所となり、より効果的で毒性の低い頭蓋内管理戦略が必要となっています。
従来、多発性転移に対する標準的な治療は全脳放射線療法（WBRT）でしたが、著しい神経認知機能の低下との関連から、ステレオ定位放射線治療（SRS）へのパラダイムシフトが起こりました。SRSは治療された病変に対する優れた局所制御を提供しますが、遠隔頭蓋内失敗（脳内の他の部位での新病変の発生）のリスクに対処することはできません。したがって、全脳放射線療法の深刻な副作用を伴わずに、頭蓋内進行までの時間を延長できる地域療法に対する臨床的な緊急のニーズがあります。
METIS試験：地域脳療法の新しいフロンティア
METIS試験（NCT02831959）は、腫瘍治療用電界（TTFields）がこの治療ギャップを埋められるかどうかを評価するために設計されました。TTFieldsは、頭皮に装着されるトランスデューサー配列を介して非侵襲的に投与される低強度の中間周波数（NSCLCでは150 kHz）の交差電界です。イオン化放射線や細胞障害性化学療法とは異なり、TTFieldsは分裂期における高極性タンパク質（特に微管蛋白とセプチン）の偶極子モーメントを乱すことによって効果を発揮します。この乱れにより、有糸分の不整合、染色体の非二分化、最終的には細胞死が引き起こされ、急速に分裂する癌細胞を特異的に標的としながら、静止状態の健康な神経細胞を保護します。
研究方法と対象患者群
この国際的、多施設、無作為化第3相試験では、1～10個の新規診断されたNSCLC脳転移を持つ298人の成人が登録されました。すべての患者はSRSに適しており、頭蓋外疾患に対する最適な治療を受けていることが必要でした。参加者は1:1で、SRS後にTTFields（150 kHz）を投与する群またはSRS単独群に無作為に割り付けられました。TTFields療法はSRS後21日以内に開始され、1日あたり少なくとも18時間の使用が推奨されました。
主要エンドポイントは、神経腫瘍学会脳転移（RANO-BM）基準に基づいて定義された頭蓋内進行までの時間（TTIP）でした。これは、独立した放射線学的評価委員会によって客観的に評価されました。二次エンドポイントには、全生存期間（OS）、遠隔頭蓋内進行までの時間、神経認知機能（HVLT-R、TMT、COWAテストを使用）、生活の質（QoL）、安全性が含まれました。
主要効果評価結果：進行の有意な遅延
METIS研究の最終結果は、SRS後の治療レジメンにTTFieldsを追加することによる統計的に有意なベネフィットを示しています。中央値8.6ヶ月のフォローアップ期間で、TTFieldsの追加はSRS単独と比較してTTIPを有意に遅延させました。進行のハザード比（HR）は0.72（95％CI、0.53-0.98；Fine-Gray P = .044）で、頭蓋内進行のリスクが28％減少しました。
詳細な縦断分析では、複数の時間点で一貫したベネフィットが示されました。2ヶ月目ではTTFields群とSRS単独群の頭蓋内進行率は13.6％対22.1％（P = .034）、6ヶ月目では33.7％対46.4％（P = .018）、12ヶ月目では46.9％対59.4％（P = .023）でした。24ヶ月目までに進行率はTTFields群で依然として低いまま（53.6％対65.2％；P = .031）でした。これらのデータは、TTFieldsが提供する地域制御が初期から持続的であることを示唆しています。
免疫チェックポイント阻害薬とのシナジー
METIS試験の最も臨床的に注目すべき知見の1つは、免疫チェックポイント阻害薬を受ける患者群（n = 118）のサブグループ解析でした。このコホートでは、TTIPの遅延がさらに顕著で、HRは0.63（95％CI、0.39-1.0；Cox P = .049）でした。さらに、ICIサブグループの遠隔頭蓋内進行までの時間はTTFieldsにより著しく改善しました（HR、0.41；95％CI、0.21-0.81；log-rank P = .0087）。
この観察は、TTFieldsが免疫細胞死を誘導し、血脳バリアの透過性を増加させる可能性があるという予備的な前臨床的証拠と一致しています。これにより、TTFieldsは中枢神経系の免疫抑制環境を克服するためにICIとシナジーを発揮する可能性があります。臨床家にとって、これはTTFieldsが現代の全身治療の標準的なケアと互換性があり、その効果を実際には向上させることを示唆しています。
安全性、神経認知機能、生活の質
どの脳指向療法においても重要な懸念事項は、認知機能と生活の質の維持です。METIS試験の結果はこの点で非常に安心できます。両群間で神経認知機能の低下に有意な違いは見られず、TTFieldsが全脳放射線療法と同様の神経毒性を負担していないことが示されました。
安全性に関しては、デバイス関連の有害事象の大多数が1～2度の皮膚反応（皮膚炎）で、トピカル治療や一時的な治療中断で管理可能でした。デバイスによる全身的な毒性は報告されていません。
重要的是，TTFields并未导致生活质量下降。事实上，事后分析表明，在包括整体健康状况、身体功能和疲劳在内的几个关键领域中，TTFields组的无恶化生存时间和恶化时间均有所改善。这表明通过延迟脑转移的症状进展，TTFields有助于维持更长时间的较高功能状态。
专家评论：机制见解和临床实施
METIS试验的成功标志着TTFields在肿瘤学领域的第三次阳性第三阶段研究，继EF-14试验在胶质母细胞瘤中的成功和LUNAR试验在转移性NSCLC中的成功之后。150 kHz电场能够特异性地抑制NSCLC细胞在大脑中的进展，为局部SRS和全身治疗之间提供了局部且无毒的桥梁。
从临床角度来看，TTFields代表了一种“区域”方法。虽然SRS针对可见病变，但TTFields治疗整个幕上体积，可能抑制MRI检测阈值以下的微小转移灶。其与放疗或化疗的毒性特征不重叠，使其成为一种有吸引力的附加疗法。然而，患者需要每天佩戴设备18小时，这需要显著的患者教育和承诺。METIS的生活质量数据表明，坚持治疗的患者认为这种权衡是值得的，以维持颅内控制。
结论：多模式护理的新支柱
METIS研究的最终结果确立了TTFields作为SRS后NSCLC脑转移患者的有效治疗选择的地位。通过显著延长颅内进展时间而不损害认知功能或生活质量，TTFields解决了颅内疾病管理中的一个关键未满足需求。特别是对于接受免疫检查点抑制剂的患者，添加TTFields可能会产生强大的协同效应，重新定义脑转移管理的标准。
资金和临床试验信息
METIS研究由Novocure资助。ClinicalTrials.gov标识符：NCT02831959。
