亮点
IMPROVE试验确认，对于晚期HIV疾病（AHD）和隐球菌脑膜炎的成人，住院开始1个月每日一次的利福喷汀和异烟肼（1HP）疗程不劣于门诊开始。医院内开始治疗在结核病无病生存和治疗完成方面取得了70%的成功率，而门诊组为62%。值得注意的是，住院组的治疗完成率更高（76% vs 66%），这表明早期干预可能减少失访的风险。两组的安全性相似，住院开始组的4级贫血发生率较低。
背景和疾病负担
结核病仍然是全球HIV感染者发病率和死亡率的主要原因，尤其是在撒哈拉以南非洲地区。对于晚期HIV疾病（AHD）患者，定义为CD4计数低于200个细胞/uL或存在WHO第3或4阶段临床条件，发展为活动性结核病的风险极高。隐球菌脑膜炎是这一人群中最严重的伺机性感染之一，具有较高的早期死亡风险和显著的临床复杂性。
虽然结核病预防治疗（TPT）是HIV护理的基石，但在AHD和并发伺机性感染患者中的实施历来具有挑战性。临床医生通常在隐球菌脑膜炎急性期治疗期间犹豫是否开始TPT，因为担心药物负担、药物相互作用、潜在的肝毒性以及免疫重建炎症综合征（IRIS）的风险。然而，延迟到门诊阶段开始TPT经常导致错失机会，因为许多患者未能返回随访或在此期间发展为活动性结核病。超短1HP方案——包括28天每日一次的利福喷汀和异烟肼——提供了一种潜在的变革性解决方案，以提高接受度和完成率，相比传统的6至9个月方案。
研究设计和方法
IMPROVE试验（ISRCTN 18437550）是一项在乌干达三家三级转诊医院进行的3期、开放标签、非劣效性、随机对照策略试验：穆拉戈国家专科医院、基鲁杜国家转诊医院和姆巴拉拉区域转诊医院。该研究招募了18岁或以上因AHD住院并接受隐球菌脑膜炎治疗的成人。
参与者在住院期间筛查活动性结核病。没有活动性结核病证据且符合资格标准的患者——包括正常的肝功能测试和无活动性乙型肝炎——被随机分配（1:1）到两种策略之一：
1. 住院开始：在出院前开始1HP方案。
2. 门诊开始：在诊断隐球菌脑膜炎后6周开始1HP方案。
1HP方案标准化为28天疗程，每天600毫克利福喷汀加300毫克异烟肼，补充25毫克吡哆醇以预防周围神经病变。未进行基于体重的剂量调整。主要终点是在18周时结核病无病生存和1HP治疗完成的复合指标，预设的非劣效性边界为15%。分析采用意向治疗原则。
关键发现：非劣效性和完成率
从2022年1月到2024年11月，试验筛选了419名成人，最终随机分配了205名参与者（103名进入住院组，102名进入门诊组）。研究人群58%为男性，疾病负担典型于三级护理中的AHD队列。
在意向治疗调整后的主要分析中，住院组在70%的病例中达到了结核病无病生存和治疗完成的复合终点（72/103）。相比之下，门诊组在62%的病例中达到这一目标（63/102）。调整后的风险差异为7.1%（90% CI -3.8到17.9），成功确认了住院开始的非劣效性。
当单独考察1HP治疗完成率时，住院组表现出明显优势。住院组有76%的患者完成了治疗，而门诊组为66%（经地点调整的风险差异9.7%，95% CI -2.4到21.8）。这表明医院的结构化环境和预防护理的即时过渡可能克服了通常阻碍门诊TPT启动的物流障碍。
安全性和耐受性
在已经接受复杂抗真菌和抗逆转录病毒治疗的患者中引入利福霉素类方案时，安全性是一个首要关注点。IMPROVE试验报告了170例3级或4级不良事件，发生在总研究人群的48%。这一高比率反映了晚期HIV和隐球菌脑膜炎的潜在严重性，而不是1HP方案本身的毒性。
在至少服用一剂1HP的患者中，两组之间的不良事件频率大致相似。然而，4级贫血的发生率在统计学上存在显著差异，门诊组为9%，住院组为2%（p=0.045）。这一发现有些出乎意料，可能表明住院期间的早期健康状况稳定或更密切的监测提供了保护益处，或者门诊组的延迟允许在开始TPT之前进一步临床恶化。
专家评论和临床意义
IMPROVE试验为改变AHD患者的护理标准提供了关键证据。多年来，“等待观察”方法主导了临床实践，担心早期TPT会压垮患者或使隐球菌脑膜炎的管理复杂化。这些结果挑战了这一传统观念，证明了“医院作为平台”的策略不仅可行，而且在确保治疗完成方面可能更优。
从机制角度来看，使用长效利福霉素类药物利福喷汀的每日1个月方案减少了暴露时间，与传统的异烟肼单药治疗相比，可能限制药物诱导的肝损伤窗口。此外，无需基于体重的剂量调整简化了资源有限环境中临床医生的物流。
然而，必须考虑一些局限性。试验的开放标签性质可能会引入报告偏差，尽管结核病无病生存和安全性的生化标志物等硬终点缓解了这一点。此外，该研究在乌干达高结核病患病率背景下进行；尽管这些结果对撒哈拉以南非洲类似情况高度相关，但将其推广到低负担地区或不同HIV亚型时需要谨慎。
结论
对于晚期HIV和隐球菌脑膜炎的成人，住院开始1HP是一种安全、可行且有效的策略。通过确认其非劣效性并显示出更好的完成率趋势，IMPROVE试验支持向早期、基于医院的预防干预转变。这种方法符合将结核病预防纳入晚期HIV疾病综合护理包的全球努力，可能通过缩小TPT覆盖率差距来挽救生命。
资金和临床试验信息
这项研究由Wellcome Trust、英国国家卫生和护理研究所（NIHR）和美国国家卫生研究院（NIH）资助。该试验在ISRCTN注册，编号为18437550。
参考文献
1. Ellis J, Hale G, Nsangi LJ, 等. 晚期HIV疾病和隐球菌脑膜炎患者住院开始1个月异烟肼-利福喷汀结核病预防治疗（IMPROVE）：一项非劣效性随机对照试验。Lancet HIV. 2026;S2352-3018(25)00246-2.
2. Swindells S, Ramchandani R, Gupta A, 等. 1个月利福喷汀加异烟肼预防HIV相关结核病。New England Journal of Medicine. 2019;380(11):1001-1011.
3. 世界卫生组织. WHO结核病综合指南：结核病预防治疗。日内瓦：世界卫生组织；2020.
