はじめに
体重管理は2型糖尿病ケアの中心的な要素であり、持続的な体重減少は疾患の経過を変えることができ、血糖制御を改善し、心血管リスクを低下させます。しかし、有意な体重減少はしばしば筋肉量の損失を伴い、特にサルコペニアのリスクがある高齢者では、強度や身体機能に影響を与える可能性があります。筋肉の質—筋肉量とミオステアトーシス（脂肪浸潤）を含む—は機能的アウトカムの重要な決定因子です。抗糖尿病療法が筋肉構成に与える影響を理解することは、特に大幅な体重減少を引き起こす新薬に関して重要です。
Tirzepatideは、グルコース依存性インスリン放出促進ポリペプチド（GIP）およびグルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1 RA）の二重作用を持つ薬剤で、2型糖尿病における体重と脂肪量の有意な減少を示しています。SURPASS-3試験は以前、Tirzepatideがインスリンデグルデックよりも優れた血糖制御と体脂肪分布の改善を確認しました。この事後分析では、SURPASS-3 MRIサブスタディから、52週間で大腿筋肉量、筋肉量Zスコア（性別、身長、体重、BMIを調整）、筋肉内脂肪浸潤に及ぼすTirzepatideの影響を調査し、UK Biobankの人口ベースデータと比較しています。
研究デザインと方法
SURPASS-3 MRIサブスタディは、8カ国45施設で実施された国際的、無作為化、オープンラベル、第3相試験でした。インスリン未使用の成人（18歳以上）、メトホルミン±SGLT-2阻害剤服用中、HbA1c 7.0–10.5%（53–91 mmol/mol）、BMI ≥25 kg/m2、脂肪肝指数 ≥60の2型糖尿病患者が対象でした。参加者（N=296）は1:1:1:1で週1回Tirzepatide（5 mg、10 mg、15 mg）または1日1回インスリンデグルデックに無作為に割り付けられました。サブスタディでは、基準時と52週目の有効なMRIスキャンを持つ参加者（N=246）が対象となりました。
MRIは、検証済みの自動マルチアトラスセグメンテーションを使用して大腿筋肉パラメータを定量しました：筋肉量（脂肪フリー筋肉量；脂肪率＜50%のボクセル）、筋肉内脂肪浸潤（生存可能な筋肉組織の平均脂肪率）、筋肉量Zスコア（UK Biobankのマッチした規範データからの偏差）。約2年間隔で繰り返し画像を取得した2942人のUK Biobank参加者の縦断的MRIデータを使用して、体重変化に対する筋肉構成変化の人口ベースモデルを生成しました。
統計解析には、グループ内での基準時と52週間の変化を比較する対応t検定、基線変数を調整したANCOVAによるTirzepatideの各用量群とインスリンデグルデックの比較、観察された変化と人口ベースの予測変化を比較する対応t検定が含まれました。サブグループ解析では、性別、年齢、基線筋肉構成状態、SGLT-2阻害剤使用による治療効果を評価しました。筋肉構成変化、体重、バイオマーカーとの相関も評価されました。
主要な知見
解析された246人の参加者の平均年齢は56.0歳、中央値の糖尿病期間は6.7年、平均BMIは33.4 kg/m2で、男性が60%を占めました。基線時の筋肉内脂肪浸潤、量、ZスコアはTirzepatide群とインスリンデグルデック群で同様でした。
Tirzepatide治療（全用量を合わせて）は、基線から52週間で筋肉内脂肪浸潤（平均 -0.36 パーセンテージポイント、p<0.0001）、筋肉量（-0.64 L、p<0.0001）、筋肉量Zスコア（-0.22 SD単位、p<0.0001）の有意な減少をもたらしました。これは約10%の体重減少と一致しました。用量別の解析でも、5 mg、10 mg、15 mgの各用量で有意な変化が確認されました。一方、インスリンデグルデックは体重増加（3.3%）と筋肉量の微小な増加（0.16 L、p=0.043）に関連し、筋肉内脂肪やZスコアには有意な変化はありませんでした。
Tirzepatideとインスリンデグルデックを比較すると、すべての3つの筋肉構成パラメータで統計的に有意な差が見られました（p<0.01）。相関解析では、Tirzepatide治療群では筋肉量の変化が体重変化と強く関連していましたが、筋肉内脂肪浸潤とZスコアは弱いながらも有意な相関を示しました。
これらの知見をUK Biobankデータと照らし合わせると、Tirzepatideによる筋肉量の減少は体重減少に対する人口レベルの期待値（平均差 -0.04 L、p=0.22）と一致しており、これは筋肉の加速的な損失ではなく適応的な反応を示しています。特に、Tirzepatideは筋肉内脂肪浸潤の減少が人口ベースの予測変化よりも有意に大きく（平均差 -0.42 パーセンテージポイント、p<0.0001）、ミオステアトーシスへの直接的な有益な影響を示唆しています。15 mgのTirzepatide用量では、筋肉量Zスコアの減少が予想よりも有意に大きかったです（平均差 -0.18 SD、p=0.0016）。
サブグループ解析では、女性と高齢者（60歳以上）はTirzepatideによりより大きな体重減少を経験しましたが、性別、基線筋肉構成状態、年齢群間で筋肉構成変化の有意な異質性は見られませんでした。ただし、高齢者では筋肉量Zスコアの減少がやや大きかったです。
筋肉内脂肪浸潤の変化は、トリグリセライド、HDLコレステロール、アディポネクチン、遊離脂肪酸などの代謝バイオマーカーと相関し、特にTirzepatide群では筋肉構成変化の代謝的意義を強調しています。
専門家のコメント
この先駆的な分析は、金標準のMRI技術を使用して、体重減少中の2型糖尿病患者におけるTirzepatideの筋肉健康への影響を解明し、基礎インスリン療法とは異なるプロファイルを示しています。筋肉内脂肪浸潤の改善と筋肉量の減少は、病態学的な筋肉損失ではなく、適応的な生理的再編成と一致しています。
メカニズム的には、TirzepatideはGIPとGLP-1受容体作動薬の両方の作用を組み合わせており、血糖制御を向上させ、体重と脂肪量の減少を促進し、おそらく直接的な筋肉代謝効果をもたらします。前臨床的な証拠は、GLP-1受容体作動薬が筋肉のグルコース取り込みと微小血管血流を改善し、筋肉機能を維持する可能性を示唆しています。純粋なカロリー欠乏を超えたミオステアトーシスの有意な減少は、筋肉組織の好ましい再編成を示唆しています。
堅牢なMRI定量と大規模な多国籍サンプリングなどの重要な方法論的強みにもかかわらず、限界には機能的な筋肉評価の欠如、ライフスタイルの干渉の制御不足、選択的なGLP-1作動薬との直接比較の欠如が含まれます。異なるMRIスキャナーと磁場強度は測定のばらつきをもたらす可能性がありますが、事前の検証がこの懸念を軽減しています。対象集団は主に白人で、中等度の肥満と脂肪肝のリスクがあり、汎用性に制限がある可能性があります。
臨床的意義は、Tirzepatideが不均衡な筋肉損失のリスクなしで体重と代謝制御に効果的なエージェントであることを強調しています。筋肉機能指標と長期的なアウトカムを組み込んだ将来の研究により、これらの筋肉構成変化の機能的意義と長期的な恩恵が明確になるでしょう。
結論
2型糖尿病および肥満または過体重の成人において、Tirzepatide治療52週間は、有意な大腿筋肉内脂肪浸潤の減少と筋肉量の減少をもたらし、適応的な再編成と一致する大幅な体重減少が観察されました。インスリンデグルデックと比較して、Tirzepatideは筋肉構成を好ましく変化させ、筋肉健康を向上させる可能性があります。これらの知見は、Tirzepatideの代謝効果の治療的理解を深め、統合的な糖尿病と肥満管理における役割を支持しています。筋肉構成変化と臨床的功能アウトカムや長期的な恩恵との関連を明らかにするためのさらなる研究が必要です。
参考文献
Sattar N, Neeland IJ, Dahlqvist Leinhard O, Fernández Landó L, Bray R, Linge J, Rodriguez A. Tirzepatide and muscle composition changes in people with type 2 diabetes (SURPASS-3 MRI): a post-hoc analysis of a randomised, open-label, parallel-group, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025 Jun;13(6):482-493. doi: 10.1016/S2213-8587(25)00027-0 IF: 41.8 Q1 . Epub 2025 Apr 30. PMID: 40318682 IF: 41.8 Q1 .
