ハイライト
WAYFINDER試験は、重症喘息患者における全身性ステロイド曝露低減のためにテゼペルマブを使用する重要な証拠を提供しています。主な結果は以下の通りです：
- 約90％の患者が52週目までに1日5 mg以下の維持用量の経口ステロイド（OCS）を達成しました。
- 参加者の50.3％が1年後に完全なOCS中止を達成し、喘息管理における重要なマイルストーンとなりました。
- OCS低減効果は、基準値の好酸球数（BEC）、呼気一酸化窒素（FeNO）、アレルギー状態に関係なく、すべての患者サブグループで観察されました。
- 安全性プロファイルは以前のテゼペルマブ試験と一致し、全身性ステロイドの漸減にもかかわらず新たな安全性シグナルは確認されませんでした。
OCS依存喘息の臨床的課題
数十年にわたって、経口ステロイド（OCS）は重症制御不能喘息の管理の中心的な役割を果たしてきました。しかし、この依存性には大きな代償があります。慢性全身性グルココルチコイド曝露は、副腎不全、骨粗鬆症、2型糖尿病、心血管疾患、精神障害などの医原性合併症と関連しています。タイプ2（T2）炎症を標的とするいくつかの生物学的療法が開発されたにもかかわらず、症状制御と生命を脅かす増悪の予防のために「ステロイド依存」を続ける患者集団が依然として存在します。
臨床医にとっての課題は、喘息制御を損なうことなく積極的なOCS漸減を可能にする治療介入を見つけることです。SOURCE試験などの先行研究では、胸腺ストロマルリンパポエチン（TSLP）を阻害するヒトモノクローナル抗体であるテゼペルマブがOCS低減を促進できる可能性が示唆されていました。しかし、SOURCE試験は、これらの効果が異なる炎症表型に広く持続的に及ぶかどうかを確認するために、より大規模で実世界を代表するコホートが必要であることを示していました。
WAYFINDER試験：試験設計と目的
WAYFINDERは、実践的な臨床設定でテゼペルマブのOCS節約効果を評価するために設計された第3b相、多施設、単群、オープンラベル試験でした。試験には、1日に5〜40 mgのプレドニゾンまたは同等量の維持用量OCSを服用している298人の成人（平均年齢53.6歳）が登録されました。
OCS漸減に関する方法論は厳格でした。参加者は4週間に1回210 mgのテゼペルマブを皮下投与を受けました。OCS用量は、喘息制御が維持されている限り、事前に定義されたスケジュールに従って系統的に削減されました。特に、参加者が1日5 mg未満の用量に減らすためには、生化学検査を通じて副腎機能が保たれていることを示す必要があり、外来ステロイドから移行する際の患者の安全性を確保しました。
主要評価項目は、28週目と52週目に5 mg/日のOCS用量以下または完全中止を達成した患者の割合でした。
主要結果：OCS低減における不可能を達成
WAYFINDER試験の結果は、ステロイド依存喘息の治療パラダイムを変える可能性を示唆しています。28週目の時点で、88.9％の参加者が成功裡にOCS用量を1日5 mg以下に低減しました。この成功率は52週目まで維持され、89.9％（298人中268人）がこの閾値を達成しました。
さらに驚くべきは、完全なOCS中止の率です。28週目には32.2％の患者がOCSフリーでした。52週目にはこの割合が50.3％に上昇しました。この時間依存的な改善は、TSLP阻害の臨床的利点が時間とともに蓄積し、基礎となる気道炎症が安定することでより深い生理学的回復とステロイド離脱が可能になることを示唆しています。
二次的な洞察：バイオマーカーの独立性と持続的な制御
WAYFINDERデータの最も重要な側面の1つは、さまざまな生物学的表型での応答の一貫性です。伝統的に、IL-5やIL-4/IL-13を標的とする生物学的療法は、高T2バイオマーカー（例：高いBECやFeNO）を持つ患者で最大の効果を示してきました。しかし、TSLPは炎症カスケードの最上流に位置し、複数のトリガーに対する気道上皮からの放出によって引き起こされるため、その阻害はより広範な影響を持ちます。
試験では、OCS低減と中止は、基準値のBEC、FeNOレベル、通年アレルゲン感度の有無に関わらず達成されました。これは、特定のT2高バイオマーカーが持続的なOCS使用によって抑制されているか、疾患の主要な駆動力ではない場合でも、多様な重症喘息集団を管理する臨床医にとってテゼペルマブが多用途の選択肢であることを支持しています。
安全性プロファイルと忍容性
長期的なOCSからの移行は、主に喘息増悪や副腎不全のマスク解除のリスクがあるため、高リスク期間です。WAYFINDERでは、テゼペルマブの安全性プロファイルが良好でした。重篤な有害事象（SAE）は9.4％の参加者で発生しました。最も一般的なSAEは喘息関連（13人）と肺炎（3人）でした。重要的是、只有1.3%的队列因不良事件而停用tezepelumab。研究期间发生了两例死亡，但调查人员确定这些死亡与研究药物无关。这些结果提供了令人放心的证据，即在TSLP抑制的保护下进行积极的OCS减量是临床上可管理的。
专家评论：转变治疗范式
WAYFINDER的研究结果代表着基于证据的呼吸医学的重大进展。通过靶向TSLP，tezepelumab解决了启动多个下游炎症途径的“上游”上皮信号传导。这种机制可能解释了为什么即使“下游”生物标志物被类固醇抑制，该药物仍然有效。
临床医生应注意，本研究中的OCS停药成功得益于结构化的减量方案和肾上腺功能监测。在临床实践中，50%的停药率应被视为需要患者教育和密切生理监测的目标。尽管该研究采用开放标签、单臂设计是一个局限性，但从基线平均10.8 mg降至一半患者的零OCS的显著OCS减量效果在临床上意义重大，不太可能是仅由安慰剂效应引起的。
结论与总结
WAYFINDER试验证实，对于重症制御不能喘息的成人，tezepelumab是一种有效的OCS节俭剂。90%的患者达到了最低剂量，50%的患者实现了完全停药，该研究为减轻长期类固醇诱导的合并症负担带来了希望。随着医疗系统寻求减少与喘息并发症相关的总医疗费用，tezepelumab在各种表型中的广泛适用性使其成为现代呼吸科武器库中的重要工具。
资金来源与clinicaltrials.gov
WAYFINDER研究由AstraZeneca和Amgen资助。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT05274815。
参考文献
Jackson DJ, Lugogo NL, Gurnell M, et al. Oral corticosteroid reduction and discontinuation in adults with corticosteroid-dependent, severe, uncontrolled asthma treated with tezepelumab (WAYFINDER): a multicentre, single-arm, phase 3b trial. Lancet Respir Med. 2026 Feb;14(2):129-140. doi: 10.1016/S2213-2600(25)00359-5. Epub 2025 Nov 26. PMID: 41317738.
