亮点
– 在 SunRISe-4 中，新辅助 TAR-200（吉西他滨膀胱内给药系统）联合 PD-1 抗体西特利单抗在顺铂不耐受或拒绝的 cT2-T4a N0M0 肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者中产生了 38% 的病理完全缓解（pCR）率和 53% 的病理总体缓解（pOR；≤ypT1N0）率。
– 单独使用西特利单抗的 pCR 率较低（28%），pOR 率为 44%；1 年无复发生存率（RFS）组合治疗组为 77%，单药治疗组为 64%。
– 尿液肿瘤 DNA（utDNA）阴性和清除与 pCR 强相关；基线和第 12 周的 ctDNA 阴性与更好的 RFS 相关，支持 utDNA 和 ctDNA 作为 MRD 生物标志物的互补作用。
背景：MIBC 新辅助管理中的未满足需求
根治性膀胱切除术（RC）联合盆腔淋巴结清扫仍然是局部肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的标准治愈性治疗方法。随机化和 III 期数据已证实新辅助顺铂为基础的联合化疗可提高生存率，主要通过增加 RC 时的病理完全缓解（pCR）率来改善长期预后（例如，SWOG 8710/新辅助 MVAC；Grossman 等）。然而，相当一部分患者因合并症（肾功能不全、听力丧失、表现状态差）而无法接受顺铂，或因毒性担忧而拒绝使用。
对于顺铂不耐受的患者，最佳的新辅助策略尚未明确。免疫检查点抑制剂（ICIs）在晚期膀胱癌中具有活性，有限的新辅助数据显示它们可以在部分患者中诱导 pCR。设计用于提供高局部浓度并减少全身暴露的膀胱内细胞毒药物递送是一种有吸引力的策略，可以增加膀胱内的局部肿瘤杀伤力，同时最小化全身毒性。
研究设计：SunRISe-4（NCT04919512）
SunRISe-4 是一项开放标签、多中心、随机（5:3）、平行队列 II 期试验，纳入了 ECOG 表现状态 0-1 且临床分期为 cT2-T4a N0M0 MIBC 的成人患者，这些患者要么顺铂不耐受，要么拒绝顺铂，并计划进行 RC。随机分组按经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）的完整性（允许残留肿瘤最多 3 厘米）和 T 期分层。
评估了两个治疗组：队列 1（C1）接受 TAR-200 联合西特利单抗，队列 2（C2）接受西特利单抗单药治疗。TAR-200 是一种吉西他滨膀胱内给药系统，旨在持续向膀胱黏膜递送吉西他滨。西特利单抗是一种抗 PD-1 单克隆抗体。治疗后按计划进行 RC；主要终点是 RC 时的病理完全缓解（pCR）。次要终点包括无复发生存率（RFS）和安全性。探索性生物标志物分析评估了基线和 RC 前（第 12 周）的分子残余病灶（MRD），使用尿液肿瘤 DNA（utDNA）和循环肿瘤 DNA（ctDNA）。协议规定对各队列进行并排描述性疗效总结，而不是正式的优效性假设检验。
关键发现
截至数据截止日期（2025 年 5 月 9 日），159 名患者接受了研究治疗；88 名 C1 组和 46 名 C2 组患者进行了 RC 并可评估主要终点。
病理结果和无复发生存率
– pCR 率：TAR-200 联合西特利单抗组（C1）为 38%，西特利单抗单药治疗组（C2）为 28%。
– 病理总体缓解（pOR；≤ypT1N0）：C1 组为 53%，C2 组为 44%。
– 1 年 RFS：组合治疗组为 77%，单药治疗组为 64%。
pCR 率在关键亚组（包括 T 期和 TURBT 完整性）中一致，尽管报告强调的是描述性比较，而不是正式的优效性比较测试。
安全性
在新辅助设置下，两种方案均未观察到新的安全性信号。西特利单抗的安全性与 PD-1 阻断相关的预期免疫介导效应一致。报告的分析中，膀胱内 TAR-200 未出现意外的局部或全身毒性。详细的特定不良事件和 ≥3 级毒性的发生率应在全文中查阅以进行临床决策。
生物标志物结果：utDNA 和 ctDNA 作为 MRD 指示器
探索性分子分析显示，RC 前（第 12 周）尿液肿瘤 DNA（utDNA）阴性与病理完全缓解（pCR）之间存在强烈关联。具体而言，RC 前的 utDNA 阴性和 utDNA 清除与 pCR 具有高度统计学显著性相关（P < 10⁻⁵ 和 P < 10⁻³），表明尿液中测量的局部膀胱内 MRD 与手术时膀胱内的残留肿瘤紧密相关。
循环肿瘤 DNA（ctDNA）状态也提供了预后信息：基线和第 12 周的 ctDNA 阴性状态与相同时间点的 ctDNA 阳性状态相比，RFS 更长（P = .04 和 .01）。这支持了一种模型，即 utDNA 主要报告局部膀胱内残留疾病，而 ctDNA 捕获系统性微转移风险。
解读和临床意义
SunRISe-4 主要分析提供了证据，表明在顺铂不耐受或拒绝的 MIBC 患者中，局部持续释放膀胱内细胞毒药物（TAR-200）联合系统性 PD-1 阻断（西特利单抗）可以增加 pCR 和 pOR 率，并且 1 年 RFS 数值更高。对于临床医生来说，这些数据非常重要，因为它们解决了一个实际的临床空白：无法接受顺铂的患者的高效新辅助选项。
关键的临床推论包括：
- TAR-200 联合 ICI 可能增强膀胱内的局部肿瘤消除，超越 ICI 单药治疗，可能转化为改善的短期肿瘤学终点。
- 没有新的安全性信号表明该组合在新辅助窗口内可耐受，但需要更大的数据集和更长时间的随访以充分表征罕见或迟发性毒性。
- MRD 检测具有实用的转化潜力：utDNA 似乎是一个有效的局部膀胱反应生物标志物（预测 pCR），而 ctDNA 识别出复发风险较高和 RFS 较差的患者。它们可以共同帮助个性化决定 RC 后是否需要额外的系统治疗或加强监测。
优势和局限性
试验的优势包括务实的设计，纳入了临床上相关的顺铂不耐受人群，并结合了当代组织无关的 MRD 检测（utDNA 和 ctDNA）以及预先规定的检测时间。该研究还使用了已知与 MIBC 长期生存相关的病理终点（pCR）。
必须强调的重要局限性包括：
- 该研究是开放标签的 II 期研究，采用描述性的并排比较，而不是针对标准新辅助比较（例如，顺铂为基础的化疗或观察）的随机优效性设计。因此，尽管组合治疗组的 pCR 和 RFS 率数值更高，但因果关系和正式的统计学优效性仍需在更大规模的随机试验中验证。
- 随机分配比例为 5:3，偏向组合治疗组；这种不平衡的设计可能使比较解释复杂化，并限制了头对头比较的统计功效。
- 主要分析的随访时间有限；需要更长时间的随访以确定 pCR 和短期 RFS 改善是否转化为持久的生存获益。
- 虽然 utDNA 和 ctDNA 的发现令人信服，但在常规临床应用前需要标准化检测平台、阳性阈值和独立队列的前瞻性验证。
专家评论和下一步行动
对于临床医生和试验者，SunRISe-4 提供了几个可操作的结论：（1）膀胱内持续释放吉西他滨联合 PD-1 阻断是顺铂不耐受 MIBC 的有希望的新辅助方法；（2）结合局部和系统性治疗模式可能实现局部疾病和微转移风险的互补控制；（3）将 utDNA 和 ctDNA 整合到试验终点和临床工作流程中可以优化患者选择，以进行额外治疗和监测强度。
未来的工作应优先进行针对当前标准或最佳可用替代方案的随机 III 期测试，标准化 MRD 检测平台，关联研究将 MRD 动态与免疫和分子肿瘤特征联系起来，以及在记录持续完全缓解时评估保留膀胱的策略。
结论
在这项 SunRISe-4 主要分析中，TAR-200 联合西特利单抗在顺铂不耐受或拒绝的 MIBC 患者中产生了比西特利单抗单药治疗更高的 pCR、pOR 和 1 年 RFS 率，且没有新的安全性信号。utDNA 阴性/清除与 pCR 的强相关性和 ctDNA 阴性对 RFS 的预后价值支持将尿液和循环 MRD 检测互补用于监测局部和系统性疾病。这些发现为进一步的随机评估组合疗法和前瞻性验证 MRD 检测以指导 MIBC 的个性化新辅助和辅助策略提供了依据。
资金来源和 ClinicalTrials.gov
ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04919512（SunRISe-4）。资金和详细披露已在主要出版物（Necchi 等，J Clin Oncol. 2025）中报告。
参考文献
1. Necchi A, Guerrero-Ramos F, Crispen PL, 等. 吉西他滨膀胱内给药系统联合西特利单抗或单独使用西特利单抗作为 MIBC 患者的新辅助治疗：SunRISe-4 的主要分析和生物标志物结果。J Clin Oncol. 2025 年 12 月 3 日：101200JCO2502382。doi:10.1200/JCO-25-02382。Epub 提前出版。PMID: 41337691。
2. Grossman HB, Natale RB, Tangen CM, 等. 新辅助化疗加膀胱切除术与单独膀胱切除术在局部晚期膀胱癌中的比较。N Engl J Med. 2003;349(9):859–866。
3. 欧洲泌尿协会关于肌层浸润性和转移性膀胱癌的指南。EAU 指南 2022（最新可用的围手术期系统治疗和 MIBC 管理指南）。
缩略图图像提示（AI 友好）
一个多学科临床团队（泌尿科医生、肿瘤内科医生和分子病理学家）围绕一台显示膀胱成像和 DNA 测序痕迹的数字平板电脑站立；插图展示了一个带有持续释放膀胱内储库（标记为 TAR-200）和漂浮的 ctDNA 和 utDNA 片段的膀胱；中性临床色系，逼真，聚焦于协作和分子精准医疗。
