ハイライト
- タルケタマブ（GPRC5Dを標的とする二重特異性抗体）とダラツムマブの併用が、再発/難治性多発性骨髄腫（RRMM）で効果が向上しました。
- 第1b相TRIMM-2試験では、重篤な前治療を受けた患者で全体反応率が最大82.4%、管理可能な安全性が報告されました。
- 中央値無増悪生存期間は20ヶ月以上で、持続的な病態制御が示されました。
- この併用は、ダラツムマブの免疫調整効果を利用して、タルケタマブの活性に好適な環境を作り出します。
研究背景と疾患負担
多発性骨髄腫（MM）は、主に骨髄内でクローン的に増殖するプラズマ細胞を特徴とする血液腫瘍です。プロテアソーム阻害剤、免疫調整薬（IMiDs）、ダラツムマブなどのモノクローナル抗体を含む治療法の進歩にもかかわらず、患者の一部は最終的に再発または難治性疾患を発症します。プロテアソーム阻害剤、IMiDs、抗CD38抗体に抵抗性の三重クラス難治性MMは、治療選択肢が限られており予後が不良なため、未充足の臨床的ニーズとなっています。新たな抗原を標的とする新興免疫療法は、この重篤な前治療を受けた集団での成績改善に興味を惹いています。タルケタマブは、悪性プラズマ細胞で過剰発現するが正常組織では限定的に発現する新しい標的GPRC5Dを標的とする二重特異性抗体であり、有望な治療アベニューを提供します。タルケタマブとダラツムマブ（抗CD38モノクローナル抗体で既知の免疫調整効果を持つ）の併用は、補完的な作用機序を通じてより深く持続的な反応を誘導する可能性があります。
研究デザイン
TRIMM-2試験（ClinicalTrials.gov ID: NCT04108195）は、再発/難治性多発性骨髄腫患者におけるタルケタマブとダラツムマブの併用の安全性、有効性、薬物動態を評価する第1b相オープンラベル試験です。対象患者は、少なくとも3つの前治療を受けているか、プロテアソーム阻害剤とIMiDに両方耐性であることが条件でした。注目すべき点として、61.5%が三重クラス耐性であり、24.6%が以前に二重特異性抗体に曝露されていました。参加者は投与スケジュールに基づいて2つの群に割り付けられました：週1回の皮下タルケタマブ0.4 mg/kg（QW群）または隔週1回の0.8 mg/kg（Q2W群）、どちらも承認された投与スケジュールに従ってダラツムマブ1800 mgと併用されました。主要エンドポイントは安全性で、副次エンドポイントには全体反応率（ORR）と反応持続期間（DoR）が含まれます。無増悪生存期間（PFS）は探索的エンドポイントとして指定されました。中央値追跡期間は18.6ヶ月でした。
主要な知見
合計65人の患者が治療を受けました（QW群、n=14；Q2W群、n=51）。中央値5つの前治療ラインを受けており、重篤な前治療を受けた群を反映しています。安全性の結果では、最も多い有害事象は口腔および皮膚関連事象、サイトカイン放出症候群（CRS）、感染症でした。3度または4度の有害事象は81.5%の患者で観察され、Q2W群の2人（3度の口内炎/口腔粘膜炎と斑状丘疹）で用量制限毒性が観察されました。重要なのは、各単剤の既知のプロファイルを超える新たな安全性シグナルが現れなかったことです。
有効性の結果は有望な活動性を示しました：週1回群のORRは71.4%、隔週1回群は82.4%でした。中央値PFSは23.3ヶ月（QW群）と21.2ヶ月（Q2W群）で、挑戦的な患者群での持続的な病態制御が示されました。この試験は直接的な群間比較のための力がなかったため、これは効果性を損なうことなく投与スケジュールの柔軟性を示唆しています。
薬物動態解析は、ダラツムマブの免疫調整作用—特に規制T細胞などの免疫抑制細胞集団を減らす能力—が、悪性プラズマ細胞へのタルケタマブの効果的な結合に好適な微小環境を作り出すことを示唆しました。このメカニズム的な相乗効果が、この併用で観察された強化された治療効果を説明している可能性があります。
専門家コメント
TRIMM-2試験は、再発/難治性多発性骨髄腫におけるタルケタマブとダラツムマブの併用の早期臨床的証拠を提供しています。観察された持続的な反応と全体的な忍容性は、多くの患者が標準治療を尽くした困難な患者群であることを考慮すると、希望的です。二重特異性抗体タルケタマブは、伝統的な標的とは異なる新たな抗原GPRC5Dを標的とするため、重要な耐性メカニズムに対処しています。
ダラツムマブとの併用は、直接的な細胞障害効果だけでなく、腫瘍微小環境の抑制を調節することで、抗骨髄腫免疫を強化する可能性があります。これは、多発性骨髄腫治療における、免疫関与の複数の側面を活用する合理的な免疫療法の組み合わせへの傾向を示しています。
ただし、制限点には、比較的小さなサンプルサイズと非ランダム化の第1b相デザインがあり、効果性の確実な比較ができません。これらの知見を確認し、最適な投与スケジュールを定義するために、長期フォローアップとランダム化試験が必要です。また、臨床実践において口腔および皮膚の毒性を管理することが重要です。
結論
タルケタマブとダラツムマブの併用は、再発/難治性多発性骨髄腫、特に三重クラス難治性疾患を含む患者に対する新しい併用免疫療法として有望です。TRIMM-2試験の結果は、効果性と安全性のバランスが良好で、中央値無増悪生存期間が20ヶ月以上という持続的な反応を示しています。これらの知見は、多発性骨髄腫の治療の進化する治療風景におけるこのレジメンの役割を確立するための大きなランダム化試験のさらなる開発を支持します。
資金提供とClinicalTrials.gov
TRIMM-2試験は、原著出版物で詳細に記載されている支援を受けて実施されました。この試験はClinicalTrials.gov識別子NCT04108195で登録されています。
参考文献
Chari A, van de Donk NWCJ, Dholaria B, et al. Talquetamab plus daratumumab for the treatment of relapsed or refractory multiple myeloma in the TRIMM-2 study. Blood. 2025 Sep 22:blood.2025029360. doi: 10.1182/blood.2025029360. Epub ahead of print. PMID: 40983036.
