序論：進行乳がんの標準治療のジレンマ
約10年間、サイクリン依存性キナーゼ4および6阻害剤（CDK4/6i）と内分泌療法（ET）の組み合わせは、ホルモン受容体（HR）陽性、ERBB2陰性の進行乳がん（ABC）の治療の中心となっています。PALOMA-2、MONALEESA-2、MONARCH-3などの主要試験は、第1線（1L）CDK4/6iとアロマターゼ阻害剤（AI）の組み合わせがAI単剤療法よりも無増悪生存期間（PFS）で優れていることを確立しました。しかし、これらの強力な薬剤の最適な投与順序については、臨床的に激しい議論が続いています。特に、CDK4/6iを1Lで直ちに使用することで、内分泌療法単剤療法後の進行後にこれらの薬剤を予約する2L設定よりも長期的な生存優位性があるかどうかは、患者の生活品質や医療経済に大きな影響を持つ未解決の問題でした。
SONIA試験のハイライト
SONIA試験（NCT03425838）は、CDK4/6iの投与順序に関する実践的な情報を提供します。主なハイライトは以下の通りです：
1. 全体生存率の優位性なし：研究では、CDK4/6iを1Lで開始する場合と2Lで開始する場合とで、統計的に有意な全体生存率（OS）の差は見られませんでした。
2. 毒性の増加：1L CDK4/6i群の患者は、2Lで阻害剤を受けた患者と比較して、グレード3以上の有害事象の負担が著しく高かったです。
3. 経前期サブグループの分岐：事後解析では、経前期患者では1L CDK4/6i使用に生存優位性がある可能性が示唆され、閉経後コホートとは対照的でした。
試験設計と方法論
SONIA試験は、オランダで実施された第3相、研究者主導の多施設共同ランダム化臨床試験でした。進行病変に対する前治療歴のないHR陽性、ERBB2陰性のABC患者1050人が対象となりました。
患者の無作為化と介入
参加者は1:1で2つの異なる治療戦略に無作為に割り付けられました：
1. CDK4/6i 1L群（n=524）：患者はAIとCDK4/6i（アベマシクリブ、パルボシクリブ、またはリボシクリブ）の組み合わせを1L療法として受け、進行後はフルベストラントを2L療法として受けました。
2. CDK4/6i 2L群（n=526）：患者はAI単剤療法を1L療法として受け、進行後はフルベストラントとCDK4/6iの組み合わせを2L療法として受けました。
エンドポイントと統計解析
主要エンドポイントは2回目の治療後の無増悪生存期間（PFS2）で、無作為化から2L治療の進行または任意の原因による死亡までの時間を定義しました。全体生存率（OS）は主要な副次エンドポイントでした。OSの事前に指定された解析は、すべての患者が少なくとも3年間の追跡調査を受けた時点で行われました。この更新解析のデータカットオフは2024年9月1日で、中央値追跡期間は58.5ヶ月でした。
主要な知見：生存と効果の結果
SONIA試験の結果は、現在の全般的なCDK4/6iの初期使用のパラダイムに挑戦しています。分析時、606件の死亡（総コホートの57.7%）が発生していました。
全体生存率（OS）
インテンション・トゥ・トリート集団では、1L CDK4/6i群の中央値OSは47.9ヶ月（95% CI, 44.0-54.3）、2L群は48.1ヶ月（95% CI, 44.7-52.0）でした。ハザード比（HR）は0.91（95% CI, 0.77-1.07）、P値は.24で、初期戦略には有意な生存優位性がありませんでした。
無増悪生存期間（PFS2）
以前のSONIAの報告では、PFS2の主要エンドポイントも2つの戦略間で有意な差は見られませんでした。更新解析では、2LでのCDK4/6iの遅延は、化学療法に移行するまでの内分泌療法に基づく治療の合計時間に影響を与えないことが確認されました。
その後の治療パターン
シーケンス試験の懸念点の1つは、遅延群の患者が意図された救済療法を受けているかどうかです。SONIAでは、2L治療を中止した患者の84.8%（1L群）と84.2%（2L群）がその後の抗癌療法を受け、OSの結果がさらなるケアへのアクセス不足によって混乱していないことを確認しました。
安全性と毒性：早期介入の負担
SONIA試験の重要な知見は、治療関連毒性の差異です。1LでのCDK4/6iの使用は通常、2Lでの使用よりも薬物への曝露期間が長いため、累積毒性が高くなります。
1L CDK4/6i群の患者は3400件のグレード3以上の有害事象を経験し、2L群は2242件でした。この増加した毒性プロファイルと生存優位性の欠如は、多くの患者にとって、内分泌単剤療法から始めることが、長期的な予後を損なうことなく、著しい副作用を一時的に回避できる可能性があることを示唆しています。
経前期の例外：事後解析の洞察
全体的には否定的な試験でしたが、事後サブグループ解析では、閉経前後による相互作用の可能性が明らかになりました。
1. 経前期患者：OSのHRは0.53（95% CI, 0.32-0.87）で、1L CDK4/6i使用が有利でした。
2. 閉経後患者：OSのHRは1.00（95% CI, 0.84-1.19）でした。
相互作用のP値は.01で、若い経前期女性のABCの生物学が、細胞周期のより積極的な初期抑制を必要とする可能性があることを示唆しています。ただし、これは事後解析であり、仮説生成として解釈されるべきです。
専門家のコメント：臨床ガイドラインの再評価
SONIA試験は、治療のシーケンス戦略についての少数の大規模ランダム化試験の1つであり、その知見は挑発的です。なぜなら、HR+/ERBB2- ABCのすべての治療未経験患者にCDK4/6iを処方するという広範な実践が過度治療につながる可能性があることを示唆しているからです。
生活品質とコストへの影響
2LでCDK4/6iを使用することで、医師は平均して14〜16ヶ月間、これらの薬剤への曝露期間を短縮できます。多くの医療システムでは、これは薬剤コストの大幅な削減と、これらの阻害剤に関連する血液学的および消化管毒性を避けるための重要な期間を表します。この「ET最初」のアプローチは、最小限の毒性を持つ効果的な治療から始め、必要に応じて強化するという治療エスカレーションの原則に準拠しています。
制限と一般化可能性
SONIA試験の批判者によると、試験には利用可能な3つのCDK4/6阻害剤が含まれており、これらはしばしば一緒に扱われますが、他の試験（MONALEESA-2など）からの個々のOSデータは明確な利点を示しています。さらに、試験はオランダで実施され、治療パターンや患者集団が他の世界の地域と若干異なる可能性があります。経前期の生存優位性の事後解析の性質も、臨床実践への慎重な適用を必要とします。
結論と臨床まとめ
第3相SONIA試験は、一般的なHR陽性、ERBB2陰性の進行乳がん患者の集団において、CDK4/6阻害剤を2Lで開始することが、全体生存率を損なうことなく、安全かつ有効な戦略であることを強固な証拠として提供しています。1Lでのこれらの薬剤の使用は依然として標準治療ですが、試験は、このアプローチが毒性の増加と治療期間の延長を伴うことを示しています。
医師は特に閉経後女性と共有意思決定を行い、内分泌療法のみから始める選択肢を検討すべきです。経前期患者では、サブグループ解析で指摘された生存優位性が、1LでのCDK4/6i使用の継続的な選好を支持しています。
資金提供と臨床試験情報
本研究は、オランダ保健保険局とオランダがん協会から資金提供を受けました。
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03425838。
参考文献
1. Wortelboer N, van Ommen-Nijhof A, Konings IR, et al. Overall Survival With First-Line vs Second-Line CDK4/6 Inhibitor Use in Advanced Breast Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2026 Feb 19. doi: 10.1001/jamaoncol.2025.6585.
2. Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al. Palbociclib and Aromatase Inhibitor in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016;375(20):1925-1936.
3. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;386(10):942-950.
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