ハイライト
臨床的完全奏効
筋層浸潤性膀胱がん（MIBC）でシスプラチンベースの化学療法が適応外または拒否された患者において、臨床的完全奏効（cCR）率が39%（95% CI 25-54）であったことが報告されました。
安全性プロファイル
4級以上の治療関連有害事象は発生せず、3級の事象は16%に限定され、主に下痢でした。
膀胱温存の可能性
cCRを達成した患者では、再経尿道的膀胱腫瘍切除術（re-TURBT）と補助的ペムブロリズマブによる持続的な寛解と転移なし生存が、中央値14ヶ月の追跡調査で確認されました。
背景：筋層浸潤性膀胱がんの未充足ニーズ
筋層浸潤性膀胱がん（MIBC）は依然として重要な治療課題です。数十年間の標準治療は、新規補助的シスプラチンベースの化学療法に続いて根治的膀胱摘出術と骨盤リンパ節郭清が行われてきました。このアプローチは手術のみよりも総合生存率を改善しますが、その臨床応用は制限されています。MIBCと診断された患者の約50%は、腎機能障害、パフォーマンスステータスの悪化、または重大な合併症によりシスプラチンが適応外とされています。さらに、技術的に適応である患者も、手術が生活の質に及ぼす大きな影響（排尿や性的機能障害など）から根治的膀胱摘出術を拒否する場合があります。
有効で毒性の少ない新規補助療法レジメンの開発が必要です。これは、手術結果の向上または臓器温存を可能にする可能性があります。最近の免疫療法と抗体医薬複合体（ADC）の進歩により、高発現する尿路上皮がんの標的であるTROP-2に対するADCであるサシツズマブ・ゴビタンが、強力なトップオイソメラーゼI阻害剤SN-38を直接悪性細胞に届けます。抗PD-1免疫チェックポイント阻害剤であるペムブロリズマブは、新規補助療法設定での単剤療法で既に効果を示しています。SURE-02試験では、これらの2つの薬剤のシナジー効果が、高リスク集団における膀胱温存への実現可能な道筋を提供できるかどうかを評価することを目指しました。
研究デザインと方法論
SURE-02は、イタリアのミラノにあるIRCCSサン・ラッファエレ病院で実施された単群第2相試験です。試験には、新規診断されたMIBC（cT2-T3bN0M0）の49人（中央年齢66歳）が参加しました。この集団の特徴は、43%の参加者が異なる組織型を有していたことです。このグループは、しばしば予後が悪く、標準化学療法に抵抗性であることが知られています。
介入プロトコル
患者は以下の4サイクルの新規補助療法を受けました：
1. ペムブロリズマブ：21日サイクルの1日に200 mg静脈内投与。
2. サシツズマブ・ゴビタン：21日サイクルの1日と8日に7.5 mg/kg静脈内投与。
新規補助療法の後、患者は臨床再ステージングを受けました。試験プロトコルに基づき、患者は根治的膀胱摘出術を受けることが提案されました。ただし、臨床的完全奏効を達成し、手術を避けることを希望する患者には、多科的腫瘍委員会の議論後に膀胱温存アプローチが許可されました。これは、再経尿道的膀胱腫瘍切除術（re-TURBT）を含みます。手術の選択に関わらず、すべての患者は補助的ペムブロリズマブ（200 mg、3週間に1回）13サイクルを予定していました。
主要エンドポイント
主要エンドポイントは、臨床的完全奏効率であり、これはCT/MRIでの陰性画像と、膀胱温存を選択した患者のre-TURBT時の生存細胞の検出不能さで定義されました。
主要な知見：効果と生存データ
2023年10月から2025年2月まで、49人の患者が評価されました。サシツズマブ・ゴビタンとペムブロリズマブの組み合わせが新規補助療法設定で非常に活性であることが示唆されました。
臨床的奏効率
19人の患者（39%）が臨床的完全奏効を達成しました。これら19人の患者全員がre-TURBTを受け、膀胱温存を選択しました。注目に値するのは、扁平上皮化生や線維肉腫様変化などの異なる組織型を持つ患者でも反応が観察されたことです。これは、レジメンが異なる腫瘍表現型に対して広範な有用性を持つことを示唆しています。
生存と再発
中央値14ヶ月の追跡調査で、cCRを達成した患者全員が転移なしで生存していました。2人の患者が膀胱内再発（膀胱内の癌の再発）を経験しましたが、即時に進行性の転移疾患には至りませんでした。これは、ADC-免疫療法組み合わせによって達成された反応の深さが、臓器温存の持続的な窓を提供している可能性を示唆しています。
安全性と忍容性
強力な細胞毒性剤と免疫療法を組み合わせる際の安全性は最大の懸念事項です。SURE-02では、安全性プロファイルは管理可能でした：
1. 3級有害事象：16%（8人の患者）。最も多いのは下痢（8%）でした。
2. 重篤な有害事象：6%（3人の患者）で報告され、うち2人が大庖性類天疱瘡、1人が腸炎でした。
3. 中断：治療関連の死亡はなく、4級や5級の有害事象は報告されませんでした。これは、シスプラチンベースのレジメンやエンフォルマブ・ベドチンなどの他のADC組み合わせにしばしば関連する末梢神経障害や重度の皮膚反応のリスクと比較すると、好ましい結果です。
メカニズム的洞察と臨床的意義
SURE-02レジメンの成功は、サシツズマブ・ゴビタンとペムブロリズマブのシナジー効果によるものと考えられます。サシツズマブ・ゴビタンは、細胞毒性ペイロード（SN-38）を腫瘍微小環境に放出することで免疫原性細胞死を誘導します。この過程は腫瘍関連抗原を放出し、樹状細胞の成熟を促進し、免疫チェックポイント阻害剤であるペムブロリズマブによるより効果的な免疫応答を「プリミング」します。
さらに、TROP-2は几乎所有の尿路上皮がんに発現しており、サシツズマブ・ゴビタンは特定のバイオマーカー発現を必要とする他のADCよりも「普遍的」なADCとなっています。cT3b疾患や異なる組織型を含む集団で39%のcCR率を達成できたことは、重要な臨床的マイルストーンです。
専門家のコメント
SURE-02の知見は、選択的な反応者における膀胱がんの手術の「デスカレート」を支持する証拠の一部となりました。伝統的に、がん学界は隠れた微小転移のリスクから膀胱温存を推奨することに慎重でした。しかし、本試験では補助的ペムブロリズマブが使用され、全身的な微小転移を治療しつつ、原発巣を監視するための安全網を提供しています。
これらの有望な結果にもかかわらず、いくつかの疑問が残っています。本試験は単群、第2相試験で、単施設であるため、知見の一般化可能性に制限があるかもしれません。長期的な追跡調査が必要であり、膀胱温存が根治的膀胱摘出術と同等の長期総生存率に結びつくかどうかを確認する必要があります。さらに、cCRを達成する可能性が高い患者を特定する分子バイオマーカーを同定することが重要です。
結論
SURE-02試験は、シスプラチンが適応外の筋層浸潤性膀胱がん患者に対する周術期のサシツズマブ・ゴビタンとペムブロリズマブの併用療法が、効果的かつ安全であることを示しました。臨床的完全奏効率が約40%で、安全性プロファイルも良好であるため、この組み合わせは膀胱温存の具体的な機会を提供します。これらの結果は、さらなる大規模な無作為化第3相試験で検討されるべきであり、臓器温存オンコロジーへの重要な一歩となります。
資金提供と臨床登録
本研究は、Merck Sharp & Dohme LLC（Merck & Co, Incの子会社）とGilead Sciencesによって資金提供されました。試験はClinicalTrials.govに登録されており、識別子はNCT05535218です。
参考文献
1. Necchi A, et al. Neoadjuvant sacituzumab govitecan plus pembrolizumab, followed by adjuvant pembrolizumab, in patients with muscle-invasive bladder cancer (SURE-02): a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2026. doi: 10.1016/S1470-2045(26)00050-1.
2. Powles T, et al. Avelumab Maintenance Therapy for Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N Engl J Med. 2020;383(13):1218-1230.
3. Tagawa ST, et al. TROPHY-U-01 Cohort 1: Final Results from a Phase 2 Study of Sacituzumab Govitecan in Metastatic Urothelial Carcinoma. J Clin Oncol. 2021;39(22):2474-2485.
