ハイライト
- 実世界的な設定において、BRAFとMEK阻害剤の組み合わせによる補助標的療法は、BRAF変異型ステージIIIメラノーマ患者の無再発生存率（RFS）でPD-1チェックポイント阻害療法よりも優れています。
- PD-1治療を受けた患者では、巨視的リンパ節転移のある患者での急速な再発が顕著に高いことが示されており、異なるリスクプロファイルを示しています。
- 短い治療期間（6ヶ月未満）はPD-1療法のRFSには影響を与えませんが、標的療法の結果には悪影響を及ぼす可能性があります。
- バイオマーカーと腸内細菌叢の研究の統合により、新規補助療法戦略が洗練され、病理学的反応が持続的な寛解の重要な予測因子となっています。
背景
ステージIIIメラノーマは、完全切除後も再発と死亡のリスクが高い重要な治療課題です。PD-1を標的とする免疫チェックポイント阻害剤と、変異型BRAFとMEKキナーゼを阻害する標的療法の開発と承認により、再発までの無再発生存率（RFS）と全生存率（OS）が大幅に改善されました。しかし、実世界的な臨床実践からの証拠は、多様な患者集団と治療遵守パターンを反映しており、これらの治療法の長期的な有効性と最適な適用を完全に理解するために重要です。本レビューでは、Loddeらによる最近の主要な実世界研究のデータを統合し、最新の試験証拠と翻訳的洞察を補完することで、ステージIIIメラノーマの補助療法の詳細な像を提供します。
主な内容
1. 実世界での補助PD-1および標的療法の長期的な結果（Loddeら, 2025）
ドイツの多施設コホート研究では、4年間の追跡期間中に589人のステージIIIメラノーマ患者が補助PD-1阻害剤または標的療法（TT: 組み合わせBRAFとMEK阻害）を受けました。主な知見は以下の通りです。
- 48ヶ月のRFSは、PD-1治療群で42.9%（95% CI, 38.5–47.8）、TT群で52.6%（95% CI, 43.6–63.3）でした。
- BRAF変異を有する患者では、TTがPD-1療法に比べて有意に低い再発リスクを示しました（HR 1.57; 95% CI, 1.09–2.26）。
- BRAF変異を有する患者の4年間のOSは、TT群で87.3%（95% CI, 81.0–94.0）、PD-1療法群で80.8%（95% CI, 73.6–88.7）と数値的に高かったです。
- 巨視的リンパ節転移の切除後にPD-1療法を開始した患者では、TT群の患者と比較して急速な再発率が著しく高かったです（1年間のRFS 58% 対 87%）。
- 早期治療中止（6ヶ月以内）はTT群の患者の再発リスクを増加させましたが、PD-1治療群には有意な影響はありませんでした。
これらの知見は、免疫療法と標的療法の実世界的な使用における異なる再発パターンと治療の持続性を強調しています。
2. 補助抗PD-1免疫療法のランダム化比較試験の証拠
KEYNOTE-054（EORTC1325）フェーズ3試験では、切除されたステージIIIメラノーマに対するペムブロリズマブの有効性を評価し、7年間の中間フォローアップで持続的な利益を報告しました（Eggermontら, 2024）。ペムブロリズマブ治療を受けた患者では、
- 7年間のRFSは50%で、プラセボ群の36%と比較して有意に高かったです（HR 0.63; 95% CI, 0.53–0.74）。
- 遠隔転移までの無生存率（DMFS）も改善しました（54% 対 42%）。
- サブステージIIIA-IIIC、PD-L1ステータス、BRAF変異サブグループ間で一貫した利益が見られました。
この試験は、手術後の疾患制御を長期間にわたって延長するためのPD-1阻害の臨床的有用性を裏付けています。
3. 新規補助併用アプローチと生物学的関連因子
新規の治療戦略には、手術前の免疫学的プリミングを活用し、病理学的反応を向上させるために標的療法とチェックポイント阻害剤を組み合わせた新規補助レジメンが含まれます。
- NeoACTIVATE試験： BRAF変異型とBRAF野生型のステージIIIメラノーマに対する新規補助コビメチニブとアテゾリズマブ±ヴェムラフェニブは、好ましい主要病理学的反応率と49ヶ月の中間フォローアップでの延長RFSを示しました（Gopalakrishnanら, 2025）。特に、腸内細菌叢の多様性と機能的な微生物経路が遠隔転移までの無生存率と相関していたことから、腸内細菌叢がT細胞の免疫応答と治療応答を調整する役割が明らかになりました。
- OpACINおよびOpACIN-neo試験：巨視的ステージIIIメラノーマに対する新規補助イピリムマブとニボルマブの併用は、5年間のRFSが70-82%、OSが90-92%という高い反応率と生存率を示しました（Rozemanら, 2023）。病理学的反応が再発リスクの最も強い予測因子となり、長期的な結果の代替バイオマーカーとして機能しました。
これらの研究は、免疫学的メカニズムと新規補助パラダイムの統合により、補助療法の効果を改善するための翻訳的研究の例を示しています。
4. 比較的機序的および臨床的洞察
BRAF変異を有する患者、特に巨視的リンパ節病変を有する患者において、標的療法の優れたRFSは、BRAF/MEK阻害剤の急速な腫瘍細胞シトotoxicityがPD-1阻害の免疫学的動態より優れていることを反映している可能性があります。一方、PD-1阻害剤は持続的な免疫記憶を誘導し、長期的なOSの利益を示していますが、攻撃的な疾患表現における初期再発リスクが高いという特徴があります。
治療期間は再発リスクに異なる影響を及ぼします。標的療法は、腫瘍発生シグナルを抑制するため継続的な投与が必要であり、早期の中止は腫瘍の再成長を許す可能性があります。一方、抗PD-1療法は、限られた治療露出後も持続的な免疫監視を誘導することができ、Loddeらの実世界の知見と一致しています。
個々のバイオマーカー（PD-L1発現、BRAF変異サブタイプ、腫瘍微小環境の特徴、腸内細菌叢の構成）の役割は、治療選択とシーケンスのガイドライン策定にますます認識されるようになっています。
専門家のコメント
Loddeらの広範な実世界のデータは、フェーズ3試験の観察を強化し、拡張しており、BRAF変異型ステージIIIメラノーマ、特に巨大なリンパ節病変を有する患者において、補助標的療法が再発予防に優れていることを示しています。しかし、PD-1単剤療法は、証明されたOSの利益、広い適用範囲（BRAF野生型を含む）、そして免疫記憶の潜在的可能性から、重要な中心的な位置を占めています。
治療期間の結果への差異的な影響は、効果を最大化しながら毒性とコストを最小限に抑えるための個別化された治療戦略の最適化を示唆しています。将来の臨床ガイドラインは、堅牢な臨床試験データとともに、これらの実世界的な洞察を組み込むことで、補助メラノーマ治療の最適化を推進する必要があります。
さらに、新規補助アプローチと腸内細菌叢-免疫相互作用の統合は、有望なフロンティアを表しています。病理学的反応と免疫関連因子に基づいて患者を分類することは、反応者におけるエスカレーションと高リスク群における強化の可能性を提供します。
制限点には、後ろ向き分析と高度な統計調整にもかかわらず潜在的な混雑要因が含まれます。ただし、複数の施設における包括的かつ長期的なフォローアップは、高い外部妥当性を提供します。
結論
ステージIIIメラノーマの補助療法は、免疫チェックポイント阻害と標的療法を通じて著しく改善されました。実世界的な証拠は、標的療法がBRAF変異型疾患における優れた再発制御を提供することを示し、抗PD-1療法は持続的なOSの利益をもたらします。治療決定には、疾患負荷、変異ステータス、患者固有の要因を考慮する必要があり、治療期間と新規補助パラダイムの役割を支持する新規データが存在します。
分子バイオマーカー、免疫プロファイリング、腸内細菌叢の動態を統合する継続的な研究は、個人化された補助戦略を形成し、メラノーマ患者の長期生存と生活の質を向上させるでしょう。
参考文献
- Lodde GC, Hassel JC, von Wasielewski I, et al. Long-Term Follow-Up of Real-World Adjuvant Anti-PD-1 Checkpoint Inhibition and Targeted Therapy in Patients With Stage III Melanoma. J Clin Oncol. 2025 Sep;43(25):2793-2805. doi:10.1200/JCO-24-02776. PMID: 40460331.
- Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, et al. Seven-year analysis of adjuvant pembrolizumab versus placebo in stage III melanoma in the EORTC1325 / KEYNOTE-054 trial. Eur J Cancer. 2024 Nov;211:114327. doi:10.1016/j.ejca.2024.114327. PMID: 39288737.
- Gopalakrishnan V, Vienne M, et al. Neoadjuvant cobimetinib and atezolizumab with or without vemurafenib for stage III melanoma: outcomes and the impact of the microbiome from the NeoACTIVATE trial. J Immunother Cancer. 2025 Apr 15;13(4):e011706. doi:10.1136/jitc-2025-011706. PMID: 40234093.
- Rozeman EA, Hoefsmit EP, Reijers ILM, et al. Survival update of neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab in macroscopic stage III melanoma in the OpACIN and OpACIN-neo trials. Ann Oncol. 2023 Apr;34(4):420-430. doi:10.1016/j.annonc.2023.01.004. PMID: 36681299.
