ハイライト
• DYNAMIC-III (Tie et al., Nat Med 2025) は、968人の評価可能なステージIII大腸がん患者を対象とし、術後5〜6週間の血漿ctDNAが強力な予後分類器であることを示しました：3年再発無生存率（RFS）は、ctDNA陰性群で87％、ctDNA陽性群で49％（P < 0.001）でした。
• ctDNA陰性群では、ctDNAを用いた降段戦略によりオキサリプラチン曝露（34.8％ vs 88.6％）と入院（8.5％ vs 13.2％）が大幅に削減されましたが、RFSの非劣性マージンには達しませんでした（85.3％ vs 88.1％）。
• ctDNA陽性群では、高いctDNA負荷量が再発リスクを予測していましたが、化学療法の強化は2年RFSの改善には寄与しませんでした（昇段群51％ vs 標準管理群61％）。
背景
根治切除後の補助化学療法は、集団レベルでのステージIII大腸がんの再発リスクを低減しますが、個人間での利益は大きく異なり、治療による毒性、特にオキサリプラチン誘発性末梢神経障害とのバランスを取る必要があります。循環腫瘍DNA（ctDNA）、すなわち血漿中に検出される腫瘍由来のDNA断片は、最小残存病変（MRD）を反映し、補助治療決定を洗練する有望なバイオマーカーとして注目されています。以前の非ランダム化および小規模ランダム化試験では、術後ctDNA陽性が再発リスクが高い患者を特定し、ctDNAを用いたアプローチが過剰治療を安全に削減できる可能性があることが示唆されていました。DYNAMIC-IIIは、大規模なランダム化フェーズ2/3試験で、ctDNAを用いた降段または昇段戦略がステージIII疾患の補助療法のリスク-ベネフィットバランスを改善できるかどうかを評価することを目的としています。
試験デザイン
DYNAMIC-IIIは、オーストラリア・ニュージーランド消化器癌試験グループ（AGITG）とカナダがん試験グループとの共同で実施された多施設、ランダム化、フェーズ2/3試験です。ステージIII大腸がん患者は、根治切除術後5〜6週間で血漿ctDNA検査を受け、1:1の割合でctDNAを用いた管理群または標準管理群に無作為に割り付けられました。ctDNAを用いた管理群では、ctDNA陰性患者は降段療法を受け、ctDNA陽性患者は昇段療法を受けました。医師は、現地の慣行に基づいて標準治療レジメンを事前に指定しました。主要エンドポイントは、ctDNA陰性群の3年RFSとctDNA陽性群の2年RFSでした。二次エンドポイントには、治療関連入院、毒性、補助療法後のctDNA消去が含まれました。試験には968人の評価可能な患者が登録され、うち702人（72.5％）が基線時ctDNA陰性でした。中央値フォローアップ期間は47か月でした。
主要な知見
ctDNAの予後性能
試験は、ctDNAが強力な予後分類器であることを確実に確認しました。全体的に、ctDNA陰性群の3年RFSは87％で、ctDNA陽性群は49％（P < 0.001）でした。さらに、ctDNA陽性群では、高い定量的ctDNA負荷量が再発リスクと強く相関しており、3年RFSは四分位ごとに約77％から23％（P < 0.001）と変動し、ctDNAレベルと残存腫瘍負荷量の段階的な関係を示していました。
ctDNAを用いた降段（ctDNA陰性群）
702人のctDNA陰性群において、ctDNAを用いた管理群ではオキサリプラチンベースの療法への曝露が削減されました：34.8％がオキサリプラチンを受け、標準管理群では88.6％でした。治療関連入院も降段群で少ない（8.5％ vs 13.2％）。3年RFSは、ctDNAを用いた（降段）群で85.3％、標準管理群で88.1％でした。RFSの絶対差は小さかったものの、降段戦略はRFSの非劣性マージンには達しませんでした。
ctDNAを用いた昇段（ctDNA陽性群）
266人のctDNA陽性群では、システム療法の昇段（例えば、より長い期間やより強力なレジメン）は結果を改善しませんでした。2年RFSは、昇段治療群で51％、標準管理群で61％（有意な違いなし）。昇段が早期再発の低減やctDNA消去率の改善に寄与したという兆候は見られませんでした。
ctDNAの動態と持続性
補助療法完了後の持続的ctDNAは、非常に高リスクのサブグループを特定しました：持続的ctDNA患者の3年RFSはわずか14％で、ctDNAが消去された患者は79％でした。これは、繰り返し行われるctDNAモニタリングが、治療抵抗性の微小転移病変を持つ患者を特定する潜在的な能力を示しています。
安全性
予期しない毒性は報告されませんでした。降段群では、オキサリプラチン曝露と関連する医療資源利用が削減されました。標準的な化学療法関連の副作用は、歴史的な期待通りであり、昇段療法には新たな安全性シグナルは見られず、効果がない理由を説明するものではありませんでした。
専門家の解説と解釈
DYNAMIC-IIIは、ステージIII大腸がんにおいてctDNAが強力な予後バイオマーカーであることを示す高品質のランダム化証拠を提供しています。この試験は、以下の2つの主要な結論を支持しています：(1) 手術後のctDNA陰性状態は、再発リスクが著しく低い患者を特定し、ctDNAを用いた化学療法強度の低下により、オキサリプラチン曝露と入院が有意に削減できます；(2) 単純にctDNA陽性患者に対する従来の化学療法の強化は、RFSの改善につながらず、ctDNAによって検出されたMRDを駆逐するのに十分ではないことを示しています。
昇段が失敗した理由は何か？複数の、互いに排他的でない説明が考えられます。まず、ctDNA陽性は生物学的に攻撃的または化学療法抵抗性のクローンを反映している可能性があり、より高い用量や長期間のオキサリプラチンベースのレジメンでも内在性の抵抗を克服できないかもしれません。次に、ctDNA陽性疾患は、代替的な全身戦略（例えば、分子プロファイリングに基づく標的療法や適切な免疫療法の組み合わせ）を必要とする全身性の微小転移を表している可能性があります。最後に、事前に指定された「昇段」介入の異質性と、サブグループ比較の統計的検出力の不足により、潜在的な利益が希薄化された可能性があります。
重要的是，降段结果应谨慎解读。尽管降段组与标准治疗组之间的绝对RFS差异很小，且减少毒性方面的临床益处明显，但未达到非劣效性阈值。在考虑临床试验外使用ctDNA指导的降段时，临床医生和指南小组需要权衡患者的优先事项（例如预防神经病变）与RFS的小幅潜在绝对降低。
局限性和普遍性
主要局限包括开放标签设计和由治疗医生确定的标准和升阶方案的异质性，这反映了现实世界的实践，但使解释哪些具体的强化策略（如果有）可能有效变得复杂。所使用的ctDNA测定方法、其灵敏度和检测限、采样时间（术后5-6周），以及用于初始分层的单个术前测定方法也影响了普遍性——不同的平台或采样时间表可能会产生不同的性能。最后，尽管试验规模较大，但在ctDNA阳性队列中的亚组分析可能缺乏检测特定升阶方案的适度益处的统计功效。
临床意义和下一步行动
对于临床医生而言，DYNAMIC-III加强了术后ctDNA作为强有力的预后工具的证据，有助于对III期结直肠癌患者进行风险分层。数据显示，可以使用ctDNA来指导关于辅助化疗强度的共享决策制定，特别是对于优先避免长期奥沙利铂毒性的患者。然而，由于降阶未达到非劣效性阈值，常规采用应在试验背景下谨慎进行，并理想地包含知情同意和仔细随访的路径。
对于ctDNA阳性的患者，化疗强化缺乏益处表明存在未满足的需求。未来的策略应优先将ctDNA阳性患者纳入生物标志物指导的临床试验，探索靶向治疗、免疫疗法组合、新型系统药物或基于ctDNA动态变化的早期治疗转换。持续存在的术后ctDNA识别出一个极高风险的亚组，这些患者可以优先接受此类实验性方法，并参加使用ctDNA清除作为早期替代终点的试验。
结论
DYNAMIC-III验证了术后ctDNA作为III期结直肠癌的强大预后分类器，并证明了ctDNA指导的降阶可以减少奥沙利铂的使用和住院，同时保持接近标准护理的结果。然而，ctDNA指导的常规化疗强化并未改善无复发生存期，突显了ctDNA阳性患者需要新的治疗策略，以及前瞻性试验评估针对或基于免疫的干预措施的必要性。ctDNA在常规实践中的整合应以患者价值观为指导，并理想地在旨在改善MRD阳性疾病结局的前瞻性研究中进行。
资金来源和clinicaltrials.gov
试验注册：澳大利亚新西兰临床试验注册标识符：ACTRN12617001566325。该研究由AGITG DYNAMIC-III研究小组与加拿大癌症试验小组合作完成。完整的资金披露信息见主要论文（Tie J et al., Nat Med. 2025）。
参考文献
1. Tie J, Wang Y, Loree JM, Cohen JD, Wong R, Price T, Tebbutt NC, Gebski V, Espinoza D, Burge M, Harris S, Lynam J, Lee B, Lee MM, Breadner D, Debrincat M, Foroughi S, Chantrill L, Lim SH, Gill S, O’Callaghan C, Ptak J, Silliman N, Dobbyn L, Popoli M, Bettegowda C, Papadopoulos N, Kinzler KW, Vogelstein B, Gibbs P; AGITG DYNAMIC-III Study Group. Circulating tumor DNA-guided adjuvant therapy in locally advanced colon cancer: the randomized phase 2/3 DYNAMIC-III trial. Nat Med. 2025 Oct 20. doi: 10.1038/s41591-025-04030-w. Epub ahead of print. PMID: 41115959.
