ハイライト
– 傾向スコアマッチングによる2,571対のターゲット試験エミュレーションでは、SGLT2阻害薬（SGLT2i）の使用は、二ペプチジルピリジン-4阻害薬（DPP-4i）と比較して進行性線維化への進行率が低いことが示されました（ハザード比 0.78；95%信頼区間 0.67–0.89）。- 確認された線維化進行の絶対率は、SGLT2i使用者では100人年あたり3.46件、DPP-4i使用者では4.44件でした。中央値フォローアップ期間は3.7年でした。- 主要な肝臓関連の有害事象（MALO：新規肝硬変、失代偿、肝細胞癌、肝移植）には差が見られませんでした。これは、イベント数が少ないことと、硬いアウトカムに対するフォローアップ期間が短いことを反映している可能性があります。
背景と疾患負荷
代謝機能障害関連の脂肪性肝疾患（MASLD）は、現在、全世界の慢性肝疾患の主因として認識されており、2型糖尿病（T2DM）、肥満、代謝リスクと密接に関連しています。進行性肝線維化は、MASLDにおける肝臓関連の合併症や死亡の主要な組織学的要因であり、したがって、線維化進行を遅らせるか止める治療法は重要な未充足のニーズとなっています。
ナトリウム-グルコース共輸送体-2阻害薬（SGLT2is）は、腎心血管系への効果や体重管理の利点により、T2DMの管理を大きく変えました。小規模試験や観察コホートからの新興データによれば、SGLT2isは肝脂肪変性や肝酵素を減少させる可能性があることが示されていますが、これらの薬剤が他の血糖低下薬と比較して線維化進行を抑制するかどうかは不確かなままでした。Choiら（2025年）の研究は、このギャップを埋めることを目的として、MASLDおよびT2DMを有し、基線時に低～中等度の線維化リスクを有する成人の実世界の新しいSGLT2is使用者とDPP-4i使用者の線維化進行を比較しました。
研究デザインと方法
Choiらは、アクティブコンパレーター、新規ユーザー設計を使用した後ろ向き多施設ターゲット試験エミュレーションを行いました。対象集団は、2013年から2023年の間にMass General Brigham（米国）またはAsan Medical Center（韓国）でSGLT2iまたはDPP-4iの使用を開始し、記録されているMASLD、T2DM、基線時のFibrosis-4（FIB-4）指数 ≤ 2.67（低～中等度の線維化リスク）を有する成人でした。
主なデザイン要素：
- 曝露：SGLT2阻害薬の使用開始とDPP-4阻害薬の使用開始（指示バイアスを軽減するために選択されたアクティブコンパレーター）。
- 主要アウトカム：進行性線維化が定義されるFIB-4 > 2.67が1年以内に2回以上確認されること（一時的な検査値の変動による誤分類を減らすため）。
- 二次アウトカム：主要な肝臓関連の有害事象（MALO）——新規肝硬変、肝失代償、肝細胞癌、肝移植。
- 解析手法：傾向スコアマッチングによる基線特性のバランス調整、その後時間依存解析；中央値フォローアップ期間3.7年。
主な結果
16,901人の適格患者から、2,571対の傾向スコアマッチングされたペアを抽出し、基線特性が良好にバランスの取れた集団を得ました。中央値3.7年間のフォローアップ期間中に、確認された進行性線維化の発生率は、SGLT2i群で100人年あたり3.46件、DPP-4i群で4.44件でした。
SGLT2iの使用とDPP-4iとの比較での線維化進行の調整ハザード比（HR）は0.78（95%信頼区間 [CI] 0.67–0.89；p < 0.001）であり、このマッチングされた実世界サンプルにおいて約22%の相対リスク低下が示されました。この保護的な関連は、メトホルミン、スタチン、アスピリンの併用使用を含む予め指定されたサブグループ間で一貫していました。
二次エンドポイントであるMALOについては、統計的に有意な差は見られませんでした。フォローアップ期間内のMALOの絶対数は少なかったため、硬い臨床イベントの差を検出する力が限られていました。
効果量の解釈と臨床的重要性
ハザード比0.78は、MASLDのような徐々に進行する疾患の文脈において臨床的に意味があります。観察された絶対率の差（100人年あたり約1.0件）は、1年間で1件のイベントを防ぐために必要な治療数（NNT）が約100に相当します。より長い期間ではNNTは下がります。ただし、主要アウトカムはFIB-4というバイオマーカーに基づいた閾値であり、組織学的確認ではありませんので、臨床的な解釈は慎重に行うべきです。
強み
- 実世界の堅牢なデザイン：DPP-4iを使用したアクティブコンパレーターや新規ユーザーのフレームワークを使用することで、観察薬物疫学に一般的な不死者時間バイアスや既存ユーザーのバイアスを減らします。
- 2つの医療システム（米国と韓国）にわたる大規模な多施設コホートで、外部妥当性が確保されています。
- 進行を定義するために確認済みのFIB-4測定値（1年以内に2回以上）を使用することで、一時的なアミノトランスフェラーゼや血小板の変動による誤分類を減らします。
- 傾向スコアマッチングにより基線特性が良好にバランスの取れており、サブグループ間の一貫した結果は因果推論を強化します。
制限と潜在的なバイアス
いくつかの制限により、決定的な因果関係の結論は緩和されます：
- 残存バイアス：マッチング後も、ライフスタイルの変化、アルコール使用の完全な把握、糖尿病の持続時間/重症度、医師の処方パターンなど、測定されていない違いが観察された関連に寄与している可能性があります。
- アウトカムの測定：FIB-4は、集団レベルでのリスク層別化に使用される検証済みの非侵襲的な線維化指標ですが、組織学的線維化の代替指標としては不完全です。成分検査値（AST、ALT、血小板、年齢）の変化が真の線維化変化とは無関係にFIB-4に影響を与える可能性があります。
- 曝露の誤分類と順守：処方記録は開始を示しますが、持続的な順守や累積曝露は示しません。薬剤クラス間での切り替えは効果を希釈化する可能性があります。
- MALOのイベント数は低く、フォローアップ期間が長期間にわたる硬い臨床アウトカムを捉えるのに十分ではない可能性があります。
- 汎用性：2つの学術センターから抽出されたコホートは、異なる合併症プロファイルを持つコミュニティの実践や人口を反映していない可能性があります。一方、地理的に離れた2つのセンターを含むことで、単施設研究よりも汎用性が向上します。
生物学的な妥当性とメカニズムの洞察
SGLT2isがMASLDにおける線維化進行を抑制する可能性のある合理的なメカニズムがあります：
- SGLT2isは中程度の体重減少と内臓脂肪の減少を誘導し、肝臓への遊離脂肪酸供給と新規脂肪合成を低下させます。
- それらは血糖制御とインスリン感受性を改善し、脂質毒性と肝臓での下流炎症シグナルを低下させます。
- 前臨床モデルや小規模臨床研究では、SGLT2isによる肝脂肪変性（画像やMRI-PDFF）と肝酵素の改善が報告されており、これが線維形成の遅延に繋がる可能性のある上流効果を示唆しています。
- 炎症メディエータの循環量の減少や肝星細胞の活性化の調整などの推定される抗炎症・抗線維化効果は、実験研究で報告されていますが、さらなる人間での検証が必要です。
対照的に、DPP-4阻害薬は体重に中立的であり、肝脂肪や線維化の減少に関する説得力のある証拠は少ないため、この観察分析における合理的なアクティブコンパレーターとしての選択が支持されます。
臨床実践への影響
MASLDとT2DMを管理する医師にとって、この研究は、DPP-4iではなくSGLT2iを選択することで、血糖制御を超えた利益が得られ、進行性線維化への進行を遅らせる可能性があることを支持する証拠を追加します。多くのT2DM患者においてSGLT2isの確立された腎心血管系の利点を考えると、これらのデータは、MASLDを有する適格患者において禁忌がない限り、SGLT2isの優先使用に傾斜させる可能性があります。
ただし、治療決定は個別化されるべきです。現時点の証拠は観察的であり、FIB-4が代替指標として使用されています。組織学的または堅牢な非侵襲的指標と長期フォローアップを用いたランダム化比較試験により、線維化進行と硬い肝臓アウトカムに対する因果効果を確認する必要があります。
研究のギャップと次ステップ
今後の重点課題には以下のものが含まれます：
- 事前に指定された線維化エンドポイント（組織学的、MRI-弾性測定、または検証済みの一時的弾性測定閾値）と硬い臨床アウトカムに十分なフォローアップを有するSGLT2isとアクティブコンパレーターの比較を対象とした前向きランダム化試験。
- 人間でのSGLT2阻害と肝炎症、線維形成の変化を関連付ける経路を定義するメカニズム研究。
- より高度の基線線維化、異なる代謝特性、または共存する肝疾患を有する患者のサブグループ解析を行い、適応症を精緻化する。
- 肝中心のベネフィットに加えて、代謝心血管系の適応症のためにSGLT2isを選択することの価値を決定する健康経済分析。
結論
Choiらは、MASLDとT2DMを有し、基線時に低～中等度の線維化リスクを有する成人において、SGLT2阻害薬の使用開始は、DPP-4阻害薬と比較して進行性線維化への進行リスクが統計的かつ臨床的に有意に低下することを報告しました。これらの知見は生物学的に妥当であり、SGLT2isによる肝脂肪と酵素の改善を報告した以前の小規模研究と一致しています。ただし、後ろ向き観察研究に固有の制限とFIB-4を主要アウトカムとして使用していることから、慎重な解釈が必要です。堅牢な線維化評価と長期フォローアップを有するランダム化試験により、MASLDとT2DMを有する患者における肝保護のためSGLT2isを優先すべきかどうかを確認する必要があります。
資金提供と試験登録
本分析は電子カルテデータを使用した後ろ向きターゲット試験エミュレーションであり、主要論文では具体的な資金開示と機関の承認について参照してください。本後ろ向き分析には、ClinicalTrials.govのランダム化試験識別子はありません。
選択的参考文献
1. Choi J, Fulop D, Nguyen VH, Przybyszewski E, Song J, Carroll A, Michta M, Almazan E, Simon TG, Chung RT. Comparative Risk of Fibrosis Progression with SGLT2 vs. DPP-4 Inhibitors in MASLD and T2DM with Low-to-Intermediate Fibrosis. Clin Mol Hepatol. 2025 Nov 11. doi: 10.3350/cmh.2025.0825. Epub ahead of print. PMID: 41215582.
2. Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, Fazel Y, Henry L, Wymer M. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease — Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology. 2016;64(1):73–84. doi:10.1002/hep.28431.
3. European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD), European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2016;64(6):1388–1402.
4. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al.; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117–2128. doi:10.1056/NEJMoa1504720.
